Planificación del tratamiento del cáncer esófago-gástrico: un ensayo de terapia de mantenimiento (PLATFORM)

Criterios de inclusión - Todos los pacientes

• Adenocarcinoma de esófago, unión esófago-gástrica o estómago inoperable verificado histológicamente.
• Finalización de 18 semanas de quimioterapia de primera línea con CX/CAPOX o FOLFOX (HER2 negativo) o CX/CF + trastuzumab (HER2 positivo) para enfermedad localmente avanzada/metastásica con enfermedad > estable al final del tratamiento Tomografía computarizada (HER2 positivo los pacientes deben haber recibido al menos un ciclo de trastuzumab junto con la quimioterapia de primera línea; los pacientes que reciben quimioterapia administrada cada 3 semanas, por ejemplo, CX/CAPOX, deben haber recibido 6 ciclos y cada dos semanas, p. FOLFOX debería haber recibido 9 ciclos).
• Enfermedad que, después de la quimioterapia de primera línea, permanece inoperable e inadecuada para la quimiorradioterapia definitiva.
• Capaz de continuar con el tratamiento de mantenimiento dentro de los 28 días del último día del último ciclo de quimioterapia.
• Bloques de tejido de diagnóstico fijados en formalina y embebidos en parafina (FFPE) disponibles para el análisis de biomarcadores.
• Cualquier quimioterapia o radioterapia previa en el entorno adyuvante debe haberse completado al menos 6 meses antes de la primera aparición de enfermedad metastásica.
• Sin radioterapia previa en el entorno de enfermedad avanzada. Los pacientes que reciben radioterapia paliativa en sitios de la enfermedad que no son medibles pueden ser elegibles y deben ser discutidos con el Investigador Jefe.
• Pacientes masculinos/femeninos de ≥18 años.
• Estado funcional de la OMS 0, 1 o 2.
• Los pacientes deben tener una expectativa de vida proyectada de al menos 3 meses.
• Función adecuada de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/l; recuento de glóbulos blancos ≥ 3x109/l; plaquetas ≥ 100x109/l; hemoglobina (Hb) ≥ 9g/dl (puede ser post-transfusión).
• Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/minuto.
• Función hepática adecuada: bilirrubina sérica ≤1,5x LSN; aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤2,5 x ULN (5 × ULN es aceptable para ALT, AST y ALP si hay metástasis hepáticas).
• Las mujeres en edad fértil, así como los hombres fértiles y sus parejas deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio asignado.
• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito del paciente antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterios de exclusión - Todos los pacientes

• Inscripción simultánea en otro ensayo clínico a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista).
• Tumores de histología escamosa.
• Metástasis cerebrales documentadas, metástasis del sistema nervioso central o enfermedad leptomeníngea.
• Pacientes que no se hayan recuperado de los efectos clínicamente significativos de cualquier cirugía previa, radioterapia o cualquier otra terapia antineoplásica. Todas las toxicidades deben haberse resuelto a grado 1 o menos, con la excepción de la neuropatía periférica que debe ser menor o igual a grado 2 según NCI CTCAE versión 4.0.
• Cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 180 mm Hg o presión arterial diastólica > 100 mm Hg).
• Clínicamente significativo (es decir, activa) enfermedad cardiaca p. enfermedad arterial coronaria sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca no controlada o infarto de miocardio en los últimos 12 meses. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca clínicamente significativa están excluidos del estudio.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., neumonitis o fibrosis pulmonar) o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada de tórax inicial.
• Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos orales.
• Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia.
• Pruebas positivas conocidas para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis A o C, la infección por hepatitis B activa aguda o crónica.
• Otra enfermedad clínicamente significativa o comorbilidad que pueda afectar negativamente la administración segura del tratamiento dentro de este ensayo.
• Cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 3 años (aparte del carcinoma basocelular de la piel tratado curativamente y/o carcinoma in situ del cuello uterino).
• Tratamiento con otro agente en investigación dentro de los 30 días de haber comenzado el tratamiento del estudio.

Criterios adicionales de inclusión/exclusión: pacientes HER-2 negativos (grupo A)

• Los pacientes deben tener enfermedad HER-2 negativa confirmada histológica o citológicamente (HER-2 0-2 por IHC; tenga en cuenta que si se realiza una prueba ISH, esto no debe demostrar evidencia de amplificación génica).
• Se excluyen los pacientes con intolerancia conocida a la capecitabina. Esto incluye a los pacientes con espasmo de la arteria coronaria o dolor torácico previos que se consideran relacionados con la capecitabina.
• Se excluyen los pacientes con mutaciones del gen DPYD homocigotos. Son elegibles los pacientes con mutaciones heterocigóticas del gen DPYD que hayan tolerado dosis reducidas de fluoropirimidinas durante la quimioterapia de primera línea según las pautas locales.
• Se excluye el tratamiento previo con un inhibidor de PARP (solo aplicable para pacientes A4 y A5).
• Se excluye cualquier sangrado gastrointestinal de grado 3 o 4 dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción
• Se excluye cualquier evento tromboembólico venoso (TEV) de grado 3 o 4 que el investigador considere potencialmente mortal o que sea sintomático y no se trate adecuadamente con terapia anticoagulante, dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización.
• Se excluyen los antecedentes de perforación GI dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización.
• Se excluyen antecedentes de encefalopatía hepática o cirrosis (nivel Child-Pugh B o peor)
• Los pacientes deben tener una función de coagulación adecuada definida por el índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​y un tiempo de tromboplastina parcial/tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT o aPTT) ≤ 5 segundos por encima del ULN (a menos que reciban terapia de anticoagulación). Los pacientes que reciben warfarina deben cambiarse a heparina de bajo peso molecular antes de la aleatorización.
• Se excluyen los pacientes con una herida grave o que no cicatriza, una úlcera o una fractura ósea en los 28 días anteriores a la aleatorización.

• La proteína urinaria del paciente es ≤1+ en la tira reactiva o en el análisis de orina de rutina (si la tira reactiva en orina es

  • 2+, una recolección de orina de 24 horas para proteína debe demostrar < 1000 mg de proteína en 24 horas.
• Se excluyen los pacientes que experimentan eventos tromboembólicos, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• Se excluyen los pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo, o cirugía menor/colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• Se excluyen los pacientes que reciben terapia antiplaquetaria crónica o AINE, incluidos ibuprofeno, naproxeno, dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (hasta 325 mg/día).

Criterios adicionales de inclusión/exclusión: pacientes con HER-2 positivo (grupo B)

• Los pacientes deben tener enfermedad HER-2 positiva confirmada histológica o citológicamente (HER-2 3+ por IHC o HER-2 2+ por IHC y gen HER-2 amplificado por ISH).
• Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 % medida por ecocardiograma o > 45 % medida por MUGA (también debe ser mayor que el límite inferior normal en la institución).
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva activa o previa de la New York Heart Association (NYHA).
• Se excluyen los pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad al trastuzumab oa cualquiera de sus componentes.