Lenvatinib-effekt i metastatiske nevroendokrine svulster (TALENT)

INKLUSJONSKRITERIER

Emner må oppfylle alle følgende kriterier for å bli inkludert i denne studien:

1. Forsøkspersonene må ha histologisk bekreftet diagnose av en av følgende avanserte/metastatiske nevroendokrine tumortyper:

   1. WHO-klassifisering G1/G2 (Ki67 <20 % og mitotisk antall ≤20 mitoser x 10 HPF) nevroendokrin svulst i bukspyttkjertelen
   2. WHO-klassifisering G1/G2 (Ki67<20 % og mitotisk antall ≤20 mitoser x 10 HPF) gastrointestinal nevroendokrin svulst (inkludert mage, tynntarm og kolorektal opprinnelse).

2. Forsøkspersonene må ha bevis for målbar sykdom som oppfyller følgende kriterier:

   1. Minst 1 lesjon på ≥ 1,0 cm i den lengste diameteren for en ikke-lymfeknute, eller ≥ 1,5 cm i den korte aksediameteren for en lymfeknute, som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 (vedlegg I) ved bruk av datatomografi/ magnetisk resonansavbildning (CT/MR). Hvis det kun er én mållesjon og det er en ikke-lymfeknute, bør den ha en lengste diameter på ≥ 1,5 cm.
   2. Lesjoner som har hatt ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier som radiofrekvensablasjon (RF) eller leverembolisering må vise tegn på progressiv sykdom basert på RECIST 1.1 for å bli ansett som en mållesjon.
3. Forsøkspersonene må vise bevis på sykdomsprogresjon ved hjelp av røntgenologiske bildeteknikker innen 12 måneder (en ekstra måned vil tillates for å imøtekomme faktiske datoer for utførelse av skanninger, dvs. innen ≤ 13 måneder) før de signerer informert samtykke, i henhold til RECIST 1.1 (vedlegg I) )

4. Forsøkspersonene må oppfylle følgende inklusjonskriterium angående primært tumorsted:

   1. Pankreatisk opprinnelse: progresjon etter et tidligere målrettet middel (inkludert mTOR-hemmere, som everolimus eller antiangiogene terapier, som sunitinib, sorafenib, axitinib, bevacizumab innen andre). Kombinasjonsbehandlinger i samme behandlingslinje (som sorafenib pluss bevacizumab, kjemoterapi pluss antiangiogene legemidler) regnes som én behandlingslinje og tillates inkludert i studien. Pasienter må behandles med kun én tidligere linje med målrettet(e) agent(er)-basert terapi.

      Tidligere behandling med somatostatinanaloger og/eller interferon er tillatt og anses ikke som en tidligere målrettet middelbehandling.

   2. Gastrointestinal opprinnelse: progresjon etter behandling med antitumorale doser av somatostatinanaloger (oktreotid LAR 30 mg hver 28. dag eller Lanreotid 120 mg hver 28. dag) og/eller interferonbehandling.
5. Kun for pasienter med nevroendokrine svulster av pankreas opprinnelse, er en tidligere linje med kjemoterapi tillatt.
6. Samtidig somatostatinanaloger er tillatt i begge kohorter under studien.
7. Pasienter med kjente hjernemetastaser som har fullført strålebehandling av hele hjernen, stereotaktisk strålekirurgi eller fullstendig kirurgisk reseksjon, vil være kvalifisert dersom de har holdt seg klinisk stabile, asymptomatiske og uten steroider i minst én måned.
8. All tidligere kjemoterapi eller strålingsrelatert toksisitet må ha forsvunnet til < grad 2 (etter CTCAE V 4.03 gradnivåer), bortsett fra alopecia og infertilitet.
9. Forsøkspersonene må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 - 1 (vedlegg II).
10. Tidligere leverlokoregionale terapier, som (kjemo)embolisering, radiofrekvens eller leverrettet (radio)embolisering, eller systemisk peptidreseptor radionukleotidterapi er tillatt hvis prosedyren ble utført minst 6 måneder før underskriften på informert samtykkeskjema.
11. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP < 150/90 mmHg ved screening og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før screeningbesøket.
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault-formelen (vedlegg III).

13. Tilstrekkelig benmargsfunksjon, definert som:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/μL).
    2. Blodplater ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
14. Tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon som dokumentert av en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5. Profylaktisk lavmolekylær heparinbehandling er tillatt.

15. Tilstrekkelig leverfunksjon:

    1. Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi eller Gilberts syndrom.
    2. Alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN hvis pasienten har levermetastaser).
16. Menn eller kvinner er ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.

17. Alle kvinner må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av beta humant koriongonadotropin (β-hCG) ved baseline-besøket (og/eller innen 72 timer før første dose av studiemedikamentet) .

    Kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. total seksuell avholdenhet*, en intrauterin enhet, en dobbelbarrieremetode som kondom + spermicid eller kondom + diafragma med spermicid eller ha en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi *) gjennom hele studieperioden og i 30 dager etter administrering av studiemedisin. De eneste forsøkspersonene som vil være unntatt fra dette kravet er postmenopausale kvinner (definert som kvinner som har vært amenoréiske i minst 12 påfølgende måneder, i passende aldersgruppe, uten annen kjent eller mistenkt primær årsak) eller forsøkspersoner som har blitt sterilisert kirurgisk eller som ellers er bevist sterile (dvs. bilateral tubal ligering med kirurgi minst 1 måned før dosering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi med kirurgi minst 1 måned før dosering).

    Kvinner som bruker orale hormonelle prevensjonsmidler bør legge til en ekstra barrieremetode da det er ukjent om lenvatinib kan redusere effekten av de hormonelle prevensjonsmidlene. Alle kvinner som har reproduksjonspotensial og som bruker hormonelle prevensjonsmidler, må ha vært på en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før dosering og må fortsette å bruke det samme prevensjonsmidlet under studien og i 30 dager etter seponering av studiemedisin.

    ** Seksuell avholdenhet vil kun være akseptabel når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget.

18. Mannlige forsøkspersoner som er partnere til kvinner i fertil alder, må bruke eller deres partnere må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. kondom + sæddrepende middel, kondom + membran med sæddrepende middel, spiral) som begynner minst 1 menstruasjonssyklus før start av studiemedisin ( s), gjennom hele studieperioden og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, med mindre de er seksuelt avholdende eller har gjennomgått en vellykket vasektomi. De med partnere som bruker hormonelle prevensjonsmidler må også bruke en ekstra godkjent prevensjonsmetode, som beskrevet tidligere.
19. Frivillig levering av skriftlig informert samtykke og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen.

UTSLUTTELSESKRITERIER

1. WHO-klassifisering G3 nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen og mage-tarmkanalen.
2. To eller flere tidligere linjer med målrettet stoffbasert terapi i pankreatisk opprinnelse og enhver tidligere linje med målrettet terapi for gastrointestinal opprinnelse eller enhver pågående antiproliferativ behandling for avanserte/metastatiske nevroendokrine svulster, med unntak av behandling med somatostatinanaloger.
3. Mer enn én tidligere linje med kjemoterapi i nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen.
4. Tidligere kjemoterapi i gastrointestinale nevroendokrine svulster.
5. Tidligere behandling med lenvatinib.
6. Forsøkspersoner som har mottatt en kreftbehandling innen 21 dager eller et undersøkelsesmiddel innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet og burde ha kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere behandling mot kreft. Dette gjelder ikke bruk av somatostatinanaloger for symptomatisk behandling.
7. Større operasjon innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
8. Forsøkspersoner som har > 1+ proteinuri ved urinprøvepinnen vil gjennomgå 24 timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Personer med urinprotein ≥ 1 g/24 timer vil ikke være kvalifisert.
9. Gastrointestinal malabsorpsjon, eller enhver annen tilstand etter utrederens oppfatning som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib.
10. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina; hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet, eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling. Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon i ekkokardiogrammet må være på minst 50 %.
11. Forlengelse av QTcF-intervall til > 480 msek.
12. Blødning eller trombotiske lidelser eller bruk av antikoagulantia, som warfarin, eller lignende midler som krever terapeutisk internasjonal normalisert rasjon (INR) overvåking. Behandling med lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt.
13. Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
14. Aktiv infeksjon (enhver infeksjon som krever behandling).
15. Aktiv malignitet i løpet av de siste 5 årene (bortsett fra definitivt behandlet melanom in situ, basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen).
16. Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor virkestoffet (eller noen av hjelpestoffene).
17. Enhver medisinsk eller annen tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil utelukke deltakelse i en klinisk studie.
18. Kvinner som er gravide eller ammer.
19. Dokumentert aktivt alkohol- eller narkotikamisbruk.
20. Pasienter med tidligere manglende overholdelse av medisinske regimer.