Werkzaamheid van lenvatinib bij gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren (TALENT)

INSLUITINGSCRITERIA

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in dit onderzoek te worden opgenomen:

1. Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een van de volgende geavanceerde/gemetastaseerde neuro-endocriene tumortypes:

   1. WHO-classificatie G1/G2 (Ki67<20% en mitotisch aantal ≤20 mitosen x 10 HPF) neuro-endocriene tumor van de pancreas
   2. WHO-classificatie G1/G2 (Ki67 <20% en mitotische telling ≤20 mitosen x 10 HPF) gastro-intestinale neuro-endocriene tumor (inclusief maag, dunne darm en colorectale oorsprong).

2. Proefpersonen moeten bewijs hebben van een meetbare ziekte die aan de volgende criteria voldoet:

   1. Ten minste 1 laesie van ≥ 1,0 cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier, of ≥ 1,5 cm in de korte-asdiameter voor een lymfeklier, die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1 (bijlage I) met behulp van computertomografie/ magnetische resonantie beeldvorming (CT/MRI). Als er slechts één doellaesie is en het is een niet-lymfeklier, moet deze een langste diameter van ≥ 1,5 cm hebben.
   2. Laesies die uitwendige radiotherapie (EBRT) of locoregionale therapieën zoals radiofrequente (RF) ablatie of leverembolisatie hebben ondergaan, moeten tekenen van progressieve ziekte vertonen op basis van RECIST 1.1 om als doellaesie te worden beschouwd.
3. Proefpersonen moeten binnen 12 maanden bewijs van ziekteprogressie aantonen door middel van radiologische beeldtechnieken (een extra maand zal worden toegestaan ​​om rekening te houden met de daadwerkelijke data van uitvoering van scans, d.w.z. binnen ≤ 13 maanden) voorafgaand aan het ondertekenen van geïnformeerde toestemming, volgens RECIST 1.1 (bijlage I )

4. Proefpersonen moeten voldoen aan het volgende inclusiecriterium met betrekking tot de plaats van de primaire tumor:

   1. Oorsprong van de pancreas: progressie na een eerder gericht middel (inclusief mTOR-remmers, zoals everolimus of antiangiogene therapieën, zoals sunitinib, sorafenib, axitinib, bevacizumab en andere). Combinatietherapieën in dezelfde behandelingslijn (zoals sorafenib plus bevacizumab, chemotherapie plus antiangiogene geneesmiddelen) worden beschouwd als één behandelingslijn en mogen in het onderzoek worden opgenomen. Patiënten mogen worden behandeld met slechts één eerdere lijn van gerichte op agent(en) gebaseerde therapie.

      Eerdere therapie met somatostatine-analogen en/of interferon is toegestaan ​​en wordt niet beschouwd als een eerdere gerichte therapie.

   2. Gastro-intestinale oorsprong: progressie na therapie met antitumorale doses van somatostatine-analogen (octreotide LAR 30 mg elke 28 dagen of Lanreotide 120 mg elke 28 dagen) en/of behandeling met interferon.
5. Alleen voor patiënten met neuro-endocriene tumoren van pancreasoorsprong is één eerdere lijn met chemotherapie toegestaan.
6. Gelijktijdige somatostatine-analogen zijn toegestaan ​​in beide cohorten tijdens het onderzoek.
7. Patiënten met bekende hersenmetastasen die volledige hersenbestraling, stereotactische radiochirurgie of volledige chirurgische resectie hebben ondergaan, komen in aanmerking als ze gedurende ten minste één maand klinisch stabiel, asymptomatisch en vrij van steroïden zijn gebleven.
8. Alle eerdere chemotherapie of stralingsgerelateerde toxiciteiten moeten zijn verminderd tot < Graad 2 (volgens CTCAE V 4.03 graadniveaus), behalve alopecia en onvruchtbaarheid.
9. Proefpersonen moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 - 1 hebben (bijlage II).
10. Eerdere locoregionale levertherapieën, zoals (chemo)embolisatie, radiofrequente of levergerichte (radio)embolisatie, of systemische peptide-receptor-radionucleotidetherapie zijn toegestaan ​​als de procedure ten minste 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier is uitgevoerd.
11. Adequaat gecontroleerde bloeddruk met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP < 150/90 mmHg bij screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week voorafgaand aan het screeningsbezoek.
12. Adequate nierfunctie gedefinieerd als berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft en Gault (bijlage III).

13. Adequate beenmergfunctie, gedefinieerd als:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 ×103/μl).
    2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/l).
    3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.
14. Adequate bloedstollingsfunctie zoals blijkt uit een International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5. Profylactische laagmoleculaire heparinetherapie is toegestaan.

15. Adequate leverfunctie:

    1. Bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN), behalve voor ongeconjugeerde hyperbilirubinemie of het syndroom van Gilbert.
    2. Alkalische fosfatase, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × de ULN (≤ 5 × ULN als de proefpersoon levermetastasen heeft).
16. Mannen of vrouwen van ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.

17. Alle vrouwen moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) bij het basisbezoek (en/of binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) .

    Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. totale seksuele onthouding*, een intra-uterien apparaatje, een methode met dubbele barrière zoals condoom + zaaddodend middel of condoom + pessarium met zaaddodend middel) of een gesteriliseerde partner hebben met bevestigde azoöspermie *) gedurende de gehele studieperiode en gedurende 30 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De enige proefpersonen die van deze vereiste zullen worden vrijgesteld, zijn postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als vrouwen die amenorroe hebben gehad gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden, in de juiste leeftijdsgroep, zonder andere bekende of vermoedelijke primaire oorzaak) of proefpersonen die chirurgisch of die anderszins bewezen onvruchtbaar zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders met een operatie ten minste 1 maand voorafgaand aan de dosering, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie met een operatie ten minste 1 maand voorafgaand aan de dosering).

    De vrouwen die orale hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een aanvullende barrièremethode toevoegen, aangezien het niet bekend is of lenvatinib de werkzaamheid van de hormonale anticonceptiva kan verminderen. Alle vrouwen die zich kunnen voortplanten en die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening een stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel hebben gebruikt en moeten hetzelfde anticonceptiemiddel blijven gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen daarna. stopzetting van het studiegeneesmiddel.

    ** Seksuele onthouding is alleen acceptabel als dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.

18. Mannelijke proefpersonen die partners zijn van vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken of hun partners moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (bijv. condoom + zaaddodend middel, condoom + pessarium met zaaddodend middel, spiraaltje) vanaf ten minste 1 menstruatiecyclus voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel ( s), gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij ze seksueel onthouding hebben of een succesvolle vasectomie hebben ondergaan. Degenen met partners die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten ook een aanvullende goedgekeurde anticonceptiemethode gebruiken, zoals eerder beschreven.
19. Vrijwillige verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven.

UITSLUITINGSCRITERIA

1. WHO-classificatie G3 neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier en het maagdarmkanaal.
2. Twee of meer eerdere lijnen van gerichte op middelen gebaseerde therapie bij pancreasoorsprong en elke eerdere lijn van gerichte therapie voor gastro-intestinale oorsprong of enige lopende antiproliferatieve behandeling voor gevorderde/gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren, met uitzondering van therapie met somatostatine-analogen.
3. Meer dan één eerdere regel chemotherapie bij neuro-endocriene tumoren van de pancreas.
4. Eerdere chemotherapie bij gastro-intestinale neuro-endocriene tumoren.
5. Voorafgaande behandeling met lenvatinib.
6. Proefpersonen die binnen 21 dagen een antikankerbehandeling hebben gekregen of een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en hersteld zouden moeten zijn van enige toxiciteit gerelateerd aan eerdere antikankerbehandeling. Dit geldt niet voor het gebruik van somatostatine-analogen voor symptomatische therapie.
7. Grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Personen met > 1+ proteïnurie bij urinepeilstoktesten zullen 24 uur per dag urine worden verzameld voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Proefpersonen met eiwit in de urine ≥ 1 g/24u komen niet in aanmerking.
9. Gastro-intestinale malabsorptie, of een andere aandoening volgens de onderzoeker die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
10. Aanzienlijke cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) Klasse II, onstabiele angina pectoris; myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen. De linkerventrikelejectiefractie in het echocardiogram moet minimaal 50% zijn.
11. Verlenging van het QTcF-interval tot > 480 msec.
12. Bloedingen of trombotische stoornissen of het gebruik van anticoagulantia, zoals warfarine, of vergelijkbare middelen waarvoor therapeutische internationale genormaliseerde ratio (INR) monitoring vereist is. Behandeling met laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan.
13. Actieve bloedspuwing (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Actieve infectie (elke infectie die behandeling vereist).
15. Actieve maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve definitief behandeld melanoom in situ, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix).
16. Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor de werkzame stof (of een van de hulpstoffen).
17. Elke medische of andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan een klinische proef zou verhinderen.
18. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
19. Gedocumenteerd actief alcohol- of drugsmisbruik.
20. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes.