Lenvatinibs effekt vid metastaserande neuroendokrina tumörer (TALENT)

INKLUSIONSKRITERIER

Försökspersoner måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i denna studie:

1. Försökspersoner måste ha histologiskt bekräftad diagnos av en av följande avancerade/metastaserande neuroendokrina tumörtyper:

   1. WHO-klassificering G1/G2 (Ki67 <20 % och mitotiskt antal ≤20 mitoser x 10 HPF) pankreatisk neuroendokrin tumör
   2. WHO-klassificering G1/G2 (Ki67<20% och mitotiskt antal ≤20 mitoser x 10 HPF) gastrointestinala neuroendokrina tumörer (inklusive mage, tunntarm och kolorektalt ursprung).

2. Försökspersoner måste ha bevis för mätbar sjukdom som uppfyller följande kriterier:

   1. Minst 1 lesion på ≥ 1,0 cm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel, eller ≥ 1,5 cm i den korta diametern för en lymfkörtel, vilket är seriellt mätbart enligt RECIST 1.1 (Bilaga I) med hjälp av datortomografi/ magnetisk resonanstomografi (CT/MRI). Om det bara finns en målskada och det är en icke-lymfkörtel bör den ha en längsta diameter på ≥ 1,5 cm.
   2. Lesioner som har genomgått extern strålbehandling (EBRT) eller lokoregionala terapier såsom radiofrekvensablation (RF) eller leverembolisering måste visa tecken på progressiv sjukdom baserad på RECIST 1.1 för att anses vara en målskada.
3. Försökspersonerna måste visa tecken på sjukdomsprogression genom röntgenbildtekniker inom 12 månader (en ytterligare månad kommer att tillåtas för att ta emot faktiska datum för utförandet av skanningar, dvs. inom ≤ 13 månader) före undertecknandet av informerat samtycke, enligt RECIST 1.1 (Bilaga I) )

4. Försökspersoner måste uppfylla följande inklusionskriterium avseende primärt tumörställe:

   1. Bukspottkörtelursprung: progression efter ett tidigare riktat medel (inklusive mTOR-hämmare, såsom everolimus eller antiangiogena terapier, såsom sunitinib, sorafenib, axitinib, bevacizumab inom andra). Kombinationsterapier inom samma behandlingslinje (som sorafenib plus bevacizumab, kemoterapi plus antiangiogena läkemedel) anses vara en behandlingslinje och tillåts inkluderas i studien. Patienter måste behandlas med endast en tidigare linje av riktad läkemedelsbaserad terapi.

      Tidigare behandling med somatostatinanaloger och/eller interferon är tillåten och betraktas inte som en tidigare riktad läkemedelsbehandling.

   2. Gastrointestinalt ursprung: progression efter behandling med antitumorala doser av somatostatinanaloger (oktreotid LAR 30 mg var 28:e dag eller Lanreotid 120 mg var 28:e dag) och/eller interferonbehandling.
5. Endast för patienter med neuroendokrina tumörer från pankreas är en tidigare linje med kemoterapi tillåten.
6. Samtidiga somatostatinanaloger är tillåtna i båda kohorterna under studien.
7. Patienter med kända hjärnmetastaser som har genomgått strålbehandling av hela hjärnan, stereotaktisk strålkirurgi eller fullständig kirurgisk resektion kommer att vara berättigade om de har förblivit kliniskt stabila, asymtomatiska och utan steroider i minst en månad.
8. Alla tidigare kemoterapi- eller strålningsrelaterade toxiciteter måste ha försvunnit till < Grad 2 (efter CTCAE V 4.03 gradnivåer), förutom alopeci och infertilitet.
9. Försökspersoner måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 - 1 (bilaga II).
10. Tidigare leverlokoregionala terapier, såsom (kemo)embolisering, radiofrekvens eller leverriktad (radio)embolisering, eller systemisk peptid-receptor radionukleotidterapi är tillåtna om proceduren utfördes minst 6 månader före underskriften av informerat samtycke.
11. Tillräckligt kontrollerat blodtryck med eller utan blodtryckssänkande läkemedel, definierat som BP < 150/90 mmHg vid screening och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före screeningbesöket.
12. Adekvat njurfunktion definierad som beräknat kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft och Gaults formel (bilaga III).

13. Tillräcklig benmärgsfunktion, definierad som:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/μL).
    2. Blodplättar ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
14. Adekvat blodkoagulationsfunktion, vilket framgår av ett International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5. Profylaktisk lågmolekylär heparinbehandling är tillåten.

15. Tillräcklig leverfunktion:

    1. Bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN) förutom okonjugerad hyperbilirubinemi eller Gilberts syndrom.
    2. Alkaliskt fosfatas, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN om patienten har levermetastaser).
16. Män eller kvinnor är ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.

17. Alla kvinnor måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) vid baslinjebesöket (och/eller inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet) .

    Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. total sexuell avhållsamhet*, en intrauterin enhet, en dubbelbarriärmetod som kondom + spermiedödande medel eller kondom + diafragma med spermiedödande medel eller ha en vasektomiserad partner med bekräftad azoospermi *) under hela studieperioden och i 30 dagar efter administrering av studieläkemedlet. De enda försökspersonerna som kommer att undantas från detta krav är postmenopausala kvinnor (definierade som kvinnor som har varit amenorroiska i minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp, utan annan känd eller misstänkt primär orsak) eller försökspersoner som har steriliserats kirurgiskt eller som på annat sätt har visat sig vara sterila (d.v.s. bilateral äggledarligation med operation minst 1 månad före dosering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi med operation minst 1 månad före dosering).

    Kvinnor som använder orala hormonella preventivmedel bör lägga till en ytterligare barriärmetod eftersom det är okänt om lenvatinib kan minska effekten av de hormonella preventivmedlen. Alla kvinnor som är av reproduktionspotential och som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 30 dagar efter studieläkemedelsavbrott.

    ** Sexuell avhållsamhet är endast acceptabel när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet.

18. Manliga försökspersoner som är partner till kvinnor i fertil ålder måste använda eller deras partner måste använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. kondom + spermiedödande medel, kondom + diafragma med spermiedödande medel, spiral) som börjar minst 1 menstruationscykel innan studieläkemedlet påbörjas ( s), under hela studieperioden och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, såvida de inte är sexuellt abstinenta eller har genomgått en framgångsrik vasektomi. De med partner som använder hormonella preventivmedel måste också använda en ytterligare godkänd preventivmetod, som beskrivits tidigare.
19. Frivilligt tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke och viljan och förmågan att följa alla aspekter av protokollet.

EXKLUSIONS KRITERIER

1. WHO-klassificering G3 neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln och mag-tarmkanalen.
2. Två eller flera tidigare rader av riktade medelsbaserade terapier i pankreatiskt ursprung och någon tidigare linje av riktad terapi för gastrointestinalt ursprung eller någon pågående antiproliferativ behandling för avancerade/metastaserande neuroendokrina tumörer, med undantag för behandling med somatostatinanaloger.
3. Mer än en tidigare linje av kemoterapi i pankreatiska neuroendokrina tumörer.
4. Tidigare kemoterapi vid gastrointestinala neuroendokrina tumörer.
5. Tidigare behandling med lenvatinib.
6. Försökspersoner som har fått någon anticancerbehandling inom 21 dagar eller något prövningsmedel inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och borde ha återhämtat sig från all toxicitet relaterad till tidigare anticancerbehandling. Detta gäller inte användningen av somatostatinanaloger för symptomatisk behandling.
7. Större operation inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Försökspersoner som har > 1+ proteinuri på urinstickstestning kommer att genomgå 24 timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. Försökspersoner med urinprotein ≥ 1 g/24h kommer inte att vara berättigade.
9. Gastrointestinal malabsorption eller något annat tillstånd enligt utredarens uppfattning som kan påverka absorptionen av lenvatinib.
10. Signifikant kardiovaskulär försämring: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina; hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet, eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling. Den vänstra kammarens ejektionsfraktion i ekokardiogrammet måste vara minst 50 %.
11. Förlängning av QTcF-intervall till > 480 msek.
12. Blödning eller trombotiska störningar eller användning av antikoagulantia, såsom warfarin, eller liknande medel som kräver terapeutisk övervakning av internationell normaliserad ration (INR). Behandling med lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåten.
13. Aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst 0,5 tesked) inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
14. Aktiv infektion (alla infektioner som kräver behandling).
15. Aktiv malignitet under de senaste 5 åren (förutom definitivt behandlat melanom in situ, basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen).
16. Känd intolerans eller överkänslighet mot den aktiva substansen (eller något av hjälpämnena).
17. Varje medicinskt eller annat tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta deltagande i en klinisk prövning.
18. Kvinnor som är gravida eller ammar.
19. Dokumenterat aktivt alkohol- eller drogmissbruk.
20. Patienter med tidigare bristande efterlevnad av medicinska regimer.