転移性神経内分泌腫瘍におけるレンバチニブの有効性 (TALENT)

包含基準

被験者は、この研究に含まれる以下の基準をすべて満たす必要があります。

1. 被験者は、以下の進行性/転移性神経内分泌腫瘍タイプのいずれかの組織学的に確認された診断を受けている必要があります。

   1. WHO 分類 G1/G2 (Ki67<20% および有糸分裂数 ≤20 mitoses x 10 HPF) 膵神経内分泌腫瘍
   2. WHO 分類 G1/G2 (Ki67<20% および有糸分裂数 ≤20 有糸分裂 x 10 HPF) 消化管神経内分泌腫瘍 (胃、小腸および結腸直腸起源を含む)。

2. 被験者は、次の基準を満たす測定可能な疾患の証拠を持っている必要があります。

   1. -非リンパ節の最長直径が1.0cm以上、またはリンパ節の短軸直径が1.5cm以上の病変が少なくとも1つあり、コンピューター断層撮影を使用してRECIST 1.1（付録I）に従って連続的に測定可能/磁気共鳴画像法 (CT/MRI)。 標的病変が 1 つだけで、それが非リンパ節である場合、最長直径が 1.5 cm 以上である必要があります。
   2. 外部ビーム放射線療法 (EBRT)、または高周波 (RF) アブレーションや肝塞栓術などの局所治療を受けた病変は、標的病変とみなされるには、RECIST 1.1 に基づく進行性疾患の証拠を示さなければなりません。
3. -被験者は、RECIST 1.1（付録I )

4. -被験者は、原発腫瘍部位に関する以下の選択基準を満たさなければなりません:

   1. 膵臓起源：以前の標的薬剤（エベロリムスなどのmTOR阻害剤またはスニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ベバシズマブなどの抗血管新生療法を含む）の後の進行。 同じ治療ラインの併用療法 (ソラフェニブとベバシズマブ、化学療法と抗血管新生薬など) は 1 つの治療ラインと見なされ、研究に含めることができます。 患者は、標的薬剤ベースの治療の前の 1 つのラインのみで治療する必要があります。

      -ソマトスタチン類似体および/またはインターフェロンによる以前の治療は許可され、以前の標的薬剤治療とは見なされません。

   2. 消化管起源：抗腫瘍用量のソマトスタチン類似体（オクトレオチド LAR 30 mg を 28 日ごと、またはランレオチド 120 mg を 28 日ごと）および/またはインターフェロン治療後の進行。
5. 膵臓由来の神経内分泌腫瘍の患者のみ、化学療法の前のラインが許可されます。
6. 併用ソマトスタチン類似体は、研究中の両方のコホートで許可されています。
7. 全脳放射線療法、定位放射線手術、または完全な外科的切除を完了した既知の脳転移を有する患者は、臨床的に安定しており、無症候性であり、少なくとも 1 か月間ステロイドを使用していない場合に適格となります。
8. 以前のすべての化学療法または放射線関連の毒性は、脱毛症および不妊症を除き、グレード2未満（CTCAE V 4.03グレードレベルに続く）に解決されている必要があります。
9. -被験者は、東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1である必要があります（付録II）。
10. （化学）塞栓術、高周波または肝臓指向（無線）塞栓術、または全身性ペプチド受容体放射性ヌクレオチド療法などの以前の肝臓局所領域療法は、インフォームドコンセントフォーム署名の少なくとも6か月前に手順が実行された場合に許可されます。
11. -降圧薬の有無にかかわらず適切に管理された血圧、スクリーニング時のBP <150 / 90 mmHgとして定義され、スクリーニング来院前の1週間以内に降圧薬に変化はありません。
12. -Cockcroft and Gault式（付録III）に従って計算されたクレアチニンクリアランス≧30 mL / minとして定義される適切な腎機能。

13. 以下のように定義される適切な骨髄機能：

    1. -絶対好中球数（ANC）≧1500/mm3（≧1.5×103/μL）。
    2. 血小板≧100,000/mm3（≧100×109/L）。
    3. ヘモグロビン≧9.0g/dL。
14. -国際正規化比（INR）≤1.5によって証明される適切な血液凝固機能。 予防的低分子量ヘパリン療法は許可されています。

15. 十分な肝機能:

    1. -ビリルビン≤1.5×正常の上限（ULN）（非抱合型高ビリルビン血症またはギルバート症候群を除く）。
    2. -アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3×ULN（被験者に肝転移がある場合は≤5×ULN）。
16. -インフォームドコンセント時の年齢が18歳以上の男性または女性。

17. -すべての女性は、陰性の血清または尿妊娠検査を受けなければなりません（最小感度25 IU / Lまたはベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）の同等の単位）ベースライン訪問時（および/または治験薬の初回投与前の72時間以内） .

    出産の可能性のある女性は、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります (例: 完全な禁欲*、子宮内避妊器具、コンドーム + 殺精子剤またはコンドーム + 殺精子剤を含む横隔膜などの二重バリア法、または無精子症が確認された精管切除されたパートナーがいる)。 *) 治験期間全体および治験薬投与後 30 日間。 この要件を免除される唯一の対象は、閉経後の女性 (適切な年齢層で、少なくとも 12 か月連続して無月経であり、他の既知または疑われる主な原因がない女性として定義されます)、または外科的に不妊手術または不妊手術を受けた対象です。無菌であることが証明されている（すなわち、投与の少なくとも1か月前の手術による両側卵管結紮、投与の少なくとも1か月前の手術による子宮摘出術、または両側卵巣摘出術）。

    レンバチニブがホルモン避妊薬の有効性を低下させる可能性があるかどうかは不明であるため、経口ホルモン避妊薬を使用している女性は、追加のバリア方法を追加する必要があります。 -生殖能力があり、ホルモン避妊薬を使用しているすべての女性は、投与前の少なくとも4週間、同じホルモン避妊薬の安定した用量を使用していなければならず、研究中および研究後30日間、同じ避妊薬を使用し続けなければなりません治験薬の中止。

    ** 性的禁欲は、これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます.

18. 出産の可能性のある女性のパートナーである男性被験者は、治験薬を開始する前に少なくとも1月経周期を開始する非常に効果的な避妊方法（コンドーム+殺精子剤、コンドーム+殺精子剤、IUDなど）を使用する必要があります（ s) 試験期間全体を通じて、および治験薬の最終投与後 30 日間、性的に禁欲しているか精管切除に成功した場合を除く。 ホルモン避妊薬を使用しているパートナーと一緒にいる人は、前述のように、追加の承認された避妊方法も使用する必要があります.
19. 書面によるインフォームドコンセントの自発的な提供、およびプロトコルのすべての側面を遵守する意欲と能力。

除外基準

1. 膵臓および消化管のWHO分類G3神経内分泌腫瘍。
2. -膵臓起源の標的薬剤ベースの治療の2つ以上の以前のライン、および胃腸起源の標的治療の以前のライン、または進行/転移性神経内分泌腫瘍に対する進行中の抗増殖治療、ソマトスタチンアナログ療法を除く。
3. 膵臓神経内分泌腫瘍における複数の以前の化学療法のライン。
4. 消化管神経内分泌腫瘍における以前の化学療法。
5. -レンバチニブによる前治療。
6. -21日以内に抗がん治療を受けた被験者または治験薬の初回投与前30日以内に治験薬を投与され、以前の抗がん治療に関連する毒性から回復している必要があります。 これは、対症療法のためのソマトスタチン類似体の使用には適用されません。
7. -治験薬の初回投与前3週間以内の大手術。
8. 尿ディップスティック検査でタンパク尿が1+を超える被験者は、タンパク尿の定量的評価のために24時間尿を採取します。 尿タンパク≧1g/24hの被験者は不適格となります。
9. -消化管吸収不良、またはレンバチニブの吸収に影響を与える可能性があると研究者が判断したその他の状態。
10. 重大な心血管障害：ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIを超えるうっ血性心不全の病歴、不安定狭心症; -治験薬の初回投与前6か月以内の心筋梗塞または脳卒中、または治療を必要とする不整脈。 心エコー図の左心室駆出率は、少なくとも 50% でな​​ければなりません。
11. QTcF 間隔の 480 ミリ秒を超える延長。
12. -出血または血栓性疾患、またはワルファリンなどの抗凝固剤の使用、または治療の国際正規化（INR）モニタリングを必要とする同様の薬剤。 低分子ヘパリン（LMWH）による治療が可能です。
13. -治験薬の最初の投与前3週間以内の活発な喀血（少なくとも小さじ0.5杯の真っ赤な血液）。
14. 活動性感染症（治療が必要な感染症）。
15. -過去5年以内の活動性悪性腫瘍（確実に治療された上皮内黒色腫、皮膚の基底細胞または扁平上皮癌、または子宮頸部の上皮内癌を除く）。
16. -活性物質（または賦形剤のいずれか）に対する既知の不耐性または過敏症。
17. -治験責任医師の意見では、臨床試験への参加を妨げる病状またはその他の状態。
18. 妊娠中または授乳中の女性。
19. アクティブなアルコールまたは薬物乱用が文書化されています。
20. -医療レジメンの非遵守の以前の歴史を持つ患者。