Efficacia di lenvatinib nei tumori neuroendocrini metastatici (TALENT)

CRITERIO DI INCLUSIONE

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi in questo studio:

1. I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di uno dei seguenti tipi di tumore neuroendocrino avanzato/metastatico:

   1. Classificazione OMS G1/G2 (Ki67<20% e conta mitotica ≤20 mitosi x 10 HPF) tumore neuroendocrino pancreatico
   2. Classificazione OMS G1/G2 (Ki67<20% e conta mitotica ≤20 mitosi x 10 HPF) tumore neuroendocrino gastrointestinale (incluse origini di stomaco, intestino tenue e colorettale).

2. I soggetti devono avere evidenza di malattia misurabile che soddisfi i seguenti criteri:

   1. Almeno 1 lesione di ≥ 1,0 cm nel diametro più lungo per un non linfonodo, o ≥ 1,5 cm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo, misurabile in serie secondo RECIST 1.1 (Appendice I) mediante tomografia computerizzata/ risonanza magnetica (TC/MRI). Se c'è solo una lesione target e non è un linfonodo, dovrebbe avere un diametro maggiore di ≥ 1,5 cm.
   2. Lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni (EBRT) o terapie loco-regionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF) o l'embolizzazione epatica devono mostrare evidenza di malattia progressiva in base a RECIST 1.1 per essere considerate una lesione bersaglio.
3. I soggetti devono mostrare evidenza di progressione della malattia mediante tecniche di immagini radiologiche entro 12 mesi (sarà concesso un mese aggiuntivo per accogliere le date effettive di esecuzione delle scansioni, ovvero entro ≤ 13 mesi) prima di firmare il consenso informato, secondo RECIST 1.1 (Appendice I )

4. I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione relativi alla sede del tumore primario:

   1. Origine pancreatica: progressione dopo un precedente agente mirato (inclusi inibitori di mTOR, come everolimus o terapie antiangiogeniche, come sunitinib, sorafenib, axitinib, bevacizumab tra gli altri). Le terapie combinate nella stessa linea di trattamento (come sorafenib più bevacizumab, chemioterapia più farmaci antiangiogenici) sono considerate una linea di trattamento e possono essere incluse nello studio. I pazienti devono essere trattati con una sola linea precedente di terapia a base di agenti mirati.

      La precedente terapia con analoghi della somatostatina e/o interferone è consentita e non è considerata una precedente terapia con agenti mirati.

   2. Origine gastrointestinale: progressione dopo terapia con dosi antitumorali di analoghi della somatostatina (octreotide LAR 30 mg ogni 28 giorni o Lanreotide 120 mg ogni 28 giorni) e/o trattamento con interferone.
5. Solo per i pazienti con tumori neuroendocrini di origine pancreatica è consentita una linea precedente con chemioterapia.
6. Gli analoghi concomitanti della somatostatina sono consentiti in entrambe le coorti durante lo studio.
7. I pazienti con metastasi cerebrali note che hanno completato la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia stereotassica o la resezione chirurgica completa, saranno idonei se sono rimasti clinicamente stabili, asintomatici e senza steroidi per almeno un mese.
8. Tutte le precedenti tossicità correlate alla chemioterapia o alle radiazioni devono essersi risolte a < Grado 2 (secondo i livelli di grado CTCAE V 4.03), ad eccezione dell'alopecia e dell'infertilità.
9. I soggetti devono avere un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 - 1 (Appendice II).
10. Sono consentite precedenti terapie locoregionali epatiche, come embolizzazione (chemio), radiofrequenza o embolizzazione (radio) diretta al fegato o terapia sistemica con radionucleotidi del recettore peptidico se la procedura è stata eseguita almeno 6 mesi prima della firma del modulo di consenso informato.
11. Pressione arteriosa adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA <150/90 mmHg allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima della visita di screening.
12. Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault (Appendice III).

13. Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/μL).
    2. Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/L).
    3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
14. Adeguata funzione di coagulazione del sangue come evidenziato da un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5. È consentita la terapia profilattica con eparina a basso peso molecolare.

15. Funzionalità epatica adeguata:

    1. Bilirubina ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata o della sindrome di Gilbert.
    2. Fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN se il soggetto ha metastasi epatiche).
16. Maschi o femmine di età ≥ 18 anni al momento del consenso informato.

17. Tutte le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di beta gonadotropina corionica umana (β-hCG) alla visita basale (e/o entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio) .

    Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, astinenza sessuale totale*, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera come preservativo + spermicida o preservativo + diaframma con spermicida o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata *) durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio. Gli unici soggetti che saranno esentati da questo requisito sono le donne in postmenopausa (definite come donne che sono state amenorroiche per almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata, senza altra causa primaria nota o sospetta) o soggetti che sono stati sterilizzati chirurgicamente o che sono altrimenti dimostrati sterili (vale a dire, legatura delle tube bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione, isterectomia o ovariectomia bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione).

    Le donne che usano contraccettivi ormonali orali devono aggiungere un ulteriore metodo di barriera poiché non è noto se lenvatinib possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Tutte le donne in età fertile e che utilizzano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo sospensione del farmaco in studio.

    ** L'astinenza sessuale sarà accettabile solo quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

18. I soggetti di sesso maschile che sono partner di donne in età fertile devono utilizzare o i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. preservativo + spermicida, preservativo + diaframma con spermicida, IUD) iniziando almeno 1 ciclo mestruale prima di iniziare il farmaco in studio ( s), durante l'intero periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, a meno che non siano sessualmente astinenti o abbiano subito con successo una vasectomia. Quelli con partner che usano contraccettivi ormonali devono anche utilizzare un metodo contraccettivo approvato aggiuntivo, come descritto in precedenza.
19. Fornitura volontaria di consenso informato scritto e volontà e capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

CRITERI DI ESCLUSIONE

1. Classificazione OMS G3 tumori neuroendocrini del pancreas e del tratto gastrointestinale.
2. Due o più linee precedenti di terapia a base di agenti mirati di origine pancreatica e qualsiasi linea precedente di terapia mirata di origine gastrointestinale o qualsiasi trattamento antiproliferativo in corso per tumori neuroendocrini avanzati/metastatici, ad eccezione della terapia con analoghi della somatostatina.
3. Più di una precedente linea di chemioterapia nei tumori neuroendocrini pancreatici.
4. Precedente chemioterapia nei tumori neuroendocrini gastrointestinali.
5. Precedente trattamento con lenvatinib.
6. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale entro 21 giorni o qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e dovrebbero essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al precedente trattamento antitumorale. Ciò non si applica all'uso di analoghi della somatostatina per la terapia sintomatica.
7. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. I soggetti con proteinuria > 1+ al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​​​urinarie ≥ 1 g / 24 ore non saranno idonei.
9. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione, a giudizio dello sperimentatore, che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
10. Compromissione cardiovascolare significativa: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile; infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio, o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico. La frazione di eiezione ventricolare sinistra nell'ecocardiogramma deve essere almeno del 50%.
11. Prolungamento dell'intervallo QTcF a > 480 msec.
12. Disturbi emorragici o trombotici o uso di anticoagulanti, come il warfarin, o agenti simili che richiedono il monitoraggio del rapporto terapeutico internazionale normalizzato (INR). È consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare (LMWH).
13. Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
14. Infezione attiva (qualsiasi infezione che richieda un trattamento).
15. Tumore maligno attivo negli ultimi 5 anni (ad eccezione del melanoma in situ definitivamente trattato, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice).
16. Intolleranza o ipersensibilità nota al principio attivo (o ad uno qualsiasi degli eccipienti).
17. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione a una sperimentazione clinica.
18. Donne in gravidanza o allattamento.
19. Abuso attivo documentato di alcol o droghe.
20. Pazienti con una precedente storia di non conformità con i regimi medici.