Eficacia de lenvatinib en tumores neuroendocrinos metastásicos (TALENT)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en este estudio:

1. Los sujetos deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de uno de los siguientes tipos de tumores neuroendocrinos avanzados/metastásicos:

   1. Clasificación de la OMS G1/G2 (Ki67<20% y recuento mitótico ≤20 mitosis x 10 HPF) tumor neuroendocrino pancreático
   2. Clasificación de la OMS G1/G2 (Ki67<20% y recuento mitótico ≤20 mitosis x 10 HPF) tumor neuroendocrino gastrointestinal (incluidos los orígenes de estómago, intestino delgado y colorrectal).

2. Los sujetos deben tener evidencia de enfermedad medible que cumpla con los siguientes criterios:

   1. Al menos 1 lesión de ≥ 1,0 cm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático, o ≥ 1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático, que sea medible en serie según RECIST 1.1 (Apéndice I) mediante tomografía computarizada/ imágenes por resonancia magnética (CT/MRI). Si solo hay una lesión diana y no es un ganglio linfático, debe tener un diámetro mayor de ≥ 1,5 cm.
   2. Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo (EBRT) o terapias locorregionales como la ablación por radiofrecuencia (RF) o la embolización hepática deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva según RECIST 1.1 para ser consideradas una lesión diana.
3. Los sujetos deben mostrar evidencia de progresión de la enfermedad mediante técnicas de imágenes radiológicas dentro de los 12 meses (se permitirá un mes adicional para acomodar las fechas reales de realización de las exploraciones, es decir, dentro de ≤ 13 meses) antes de firmar el consentimiento informado, de acuerdo con RECIST 1.1 (Apéndice I )

4. Los sujetos deben cumplir con el siguiente criterio de inclusión con respecto al sitio del tumor primario:

   1. Origen pancreático: progresión tras un agente diana previo (incluidos inhibidores de mTOR, como everolimus o terapias antiangiogénicas, como sunitinib, sorafenib, axitinib, bevacizumab entre otras). Las terapias combinadas en la misma línea de tratamiento (como sorafenib más bevacizumab, quimioterapia más fármacos antiangiogénicos) se consideran una línea de tratamiento y se permite que se incluyan en el estudio. Los pacientes deben ser tratados con una sola línea previa de terapia basada en agentes dirigidos.

      Se permite la terapia previa con análogos de somatostatina y/o interferón y no se considera una terapia previa con agentes dirigidos.

   2. Origen gastrointestinal: progresión tras tratamiento con dosis antitumorales de análogos de somatostatina (octreotide LAR 30 mg cada 28 días o Lanreotide 120 mg cada 28 días) y/o tratamiento con interferón.
5. Solo para pacientes con tumores neuroendocrinos de origen pancreático, se permite una línea previa con quimioterapia.
6. Se permiten análogos de somatostatina concomitantes en ambas cohortes durante el estudio.
7. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas que hayan completado la radioterapia total del cerebro, la radiocirugía estereotáctica o la resección quirúrgica completa serán elegibles si han permanecido clínicamente estables, asintomáticos y sin esteroides durante al menos un mes.
8. Todas las toxicidades previas relacionadas con la quimioterapia o la radiación deben haberse resuelto a < Grado 2 (siguiendo los niveles de grado CTCAE V 4.03), excepto la alopecia y la infertilidad.
9. Los sujetos deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 - 1 (Apéndice II).
10. Las terapias locorregionales hepáticas previas, como (quimio) embolización, radiofrecuencia o embolización (radio) dirigida al hígado, o radionucleótidos de receptores de péptidos sistémicos, están permitidas si el procedimiento se realizó al menos 6 meses antes de la firma del formulario de consentimiento informado.
11. Presión arterial adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA < 150/90 mmHg en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior a la visita de selección.
12. Función renal adecuada definida como un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault (Apéndice III).

13. Función adecuada de la médula ósea, definida como:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/μL).
    2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/L).
    3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
14. Función adecuada de coagulación de la sangre evidenciada por un índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5. Se permite la terapia profiláctica con heparina de bajo peso molecular.

15. Función hepática adecuada:

    1. Bilirrubina ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en caso de hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert.
    2. Fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN si el sujeto tiene metástasis hepáticas).
16. Hombres o mujeres de edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.

17. Todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en la visita inicial (y/o dentro de las 72 h anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio) .

    Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., abstinencia sexual total*, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera como condón + espermicida o condón + diafragma con espermicida o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada *) durante todo el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los únicos sujetos que estarán exentos de este requisito son las mujeres posmenopáusicas (definidas como mujeres que han estado amenorreicas durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado, sin otra causa primaria conocida o sospechada) o sujetos que han sido esterilizados quirúrgicamente o que de otro modo se haya demostrado que son estériles (es decir, ligadura de trompas bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación, histerectomía u ovariectomía bilateral con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación).

    Las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales orales deben añadir un método de barrera adicional, ya que se desconoce si lenvatinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Todas las mujeres que tengan potencial reproductivo y que estén usando anticonceptivos hormonales deben haber estado tomando una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante los 30 días posteriores. suspensión del fármaco del estudio.

    ** La abstinencia sexual será aceptable sólo cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

18. Los sujetos masculinos que son parejas de mujeres en edad fértil deben usar o sus parejas deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz (p. ej., condón + espermicida, condón + diafragma con espermicida, DIU) comenzando al menos 1 ciclo menstrual antes de comenzar con el fármaco del estudio ( s), durante todo el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, a menos que mantengan la abstinencia sexual o se hayan sometido a una vasectomía satisfactoria. Aquellos con parejas que usan anticonceptivos hormonales también deben usar un método anticonceptivo aprobado adicional, como se describió anteriormente.
19. Provisión voluntaria de consentimiento informado por escrito y la voluntad y capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

1. Clasificación G3 de la OMS Tumores neuroendocrinos del páncreas y tracto gastrointestinal.
2. Dos o más líneas previas de terapia basada en agentes dirigidos en origen pancreático y cualquier línea previa de terapia dirigida para origen gastrointestinal o cualquier tratamiento antiproliferativo en curso para tumores neuroendocrinos avanzados/metastásicos, con la excepción de la terapia con análogos de somatostatina.
3. Más de una línea previa de quimioterapia en tumores neuroendocrinos de páncreas.
4. Quimioterapia previa en tumores neuroendocrinos gastrointestinales.
5. Tratamiento previo con lenvatinib.
6. Sujetos que hayan recibido cualquier tratamiento contra el cáncer dentro de los 21 días o cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y deberían haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento contra el cáncer anterior. Esto no se aplica al uso de análogos de somatostatina para la terapia sintomática.
7. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Los sujetos que tengan > 1+ proteinuria en la prueba de tira reactiva de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteína en orina ≥ 1 g/24h no serán elegibles.
9. Malabsorción gastrointestinal, o cualquier otra condición en opinión del investigador que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
10. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable; infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiera tratamiento médico. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo en el ecocardiograma debe ser de al menos el 50%.
11. Prolongación del intervalo QTcF a > 480 mseg.
12. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de anticoagulantes, como warfarina, o agentes similares que requieran monitorización de la ración normalizada internacional (INR) terapéutica. Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM).
13. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Infección activa (cualquier infección que requiera tratamiento).
15. Neoplasia maligna activa en los últimos 5 años (excepto melanoma in situ tratado definitivamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino).
16. Intolerancia o hipersensibilidad conocida al principio activo (o a alguno de los excipientes).
17. Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión del investigador, impediría la participación en un ensayo clínico.
18. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
19. Abuso activo documentado de alcohol o drogas.
20. Pacientes con antecedentes previos de incumplimiento de los regímenes médicos.