Wirksamkeit von Lenvatinib bei metastasierenden neuroendokrinen Tumoren (TALENT)

EINSCHLUSSKRITERIEN

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in diese Studie aufgenommen zu werden:

1. Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines der folgenden fortgeschrittenen / metastasierten neuroendokrinen Tumortypen haben:

   1. WHO-Klassifikation G1/G2 (Ki67 < 20 % und Mitosezahl ≤ 20 Mitosen x 10 HPF) Neuroendokriner Tumor der Bauchspeicheldrüse
   2. WHO-Klassifikation G1/G2 (Ki67 < 20 % und Mitosezahl ≤ 20 Mitosen x 10 HPF) gastrointestinaler neuroendokriner Tumor (einschließlich Magen, Dünndarm und kolorektalem Ursprung).

2. Die Probanden müssen Nachweise einer messbaren Krankheit haben, die die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Mindestens 1 Läsion von ≥ 1,0 cm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder ≥ 1,5 cm im Durchmesser der kurzen Achse für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1 (Anhang I) mittels Computertomographie seriell messbar ist/ Magnetresonanztomographie (CT/MRT). Wenn es nur eine Zielläsion gibt und es sich nicht um einen Lymphknoten handelt, sollte sie einen längsten Durchmesser von ≥ 1,5 cm haben.
   2. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie (EBRT) oder lokoregionären Therapien wie Hochfrequenz (RF)-Ablation oder Leberembolisation unterzogen wurden, müssen basierend auf RECIST 1.1 Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen, um als Zielläsion betrachtet zu werden.
3. Die Probanden müssen innerhalb von 12 Monaten (ein zusätzlicher Monat wird gewährt, um die tatsächlichen Daten der Durchführung von Scans zu berücksichtigen, d. h. innerhalb von ≤ 13 Monaten) den Nachweis einer Krankheitsprogression durch radiologische Bildgebungsverfahren erbringen, bevor sie die Einverständniserklärung gemäß RECIST 1.1 (Anhang I )

4. Die Probanden müssen das folgende Einschlusskriterium bezüglich der Lokalisation des Primärtumors erfüllen:

   1. Pankreatischer Ursprung: Progression nach vorherigem zielgerichtetem Wirkstoff (einschließlich mTOR-Inhibitoren wie Everolimus oder antiangiogene Therapien wie Sunitinib, Sorafenib, Axitinib, Bevacizumab und andere). Kombinationstherapien in derselben Behandlungslinie (z. B. Sorafenib plus Bevacizumab, Chemotherapie plus antiangiogene Medikamente) gelten als eine Behandlungslinie und dürfen in die Studie aufgenommen werden. Die Patienten dürfen nur mit einer vorangegangenen Linie einer zielgerichteten, auf Wirkstoffen basierenden Therapie behandelt werden.

      Eine vorangegangene Therapie mit Somatostatin-Analoga und/oder Interferon ist zulässig und wird nicht als vorangegangene zielgerichtete Wirkstofftherapie betrachtet.

   2. Gastrointestinaler Ursprung: Fortschreiten nach Therapie mit antitumoralen Dosen von Somatostatin-Analoga (Octreotid LAR 30 mg alle 28 Tage oder Lanreotid 120 mg alle 28 Tage) und/oder Behandlung mit Interferon.
5. Nur bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren aus der Bauchspeicheldrüse ist eine vorangegangene Chemotherapie erlaubt.
6. Die gleichzeitige Anwendung von Somatostatin-Analoga ist in beiden Kohorten während der Studie erlaubt.
7. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, die eine Ganzhirnstrahlentherapie, eine stereotaktische Radiochirurgie oder eine vollständige chirurgische Resektion abgeschlossen haben, kommen in Frage, wenn sie klinisch stabil, asymptomatisch und mindestens einen Monat lang ohne Steroide geblieben sind.
8. Alle früheren Chemotherapie- oder strahlungsbedingten Toxizitäten müssen auf < Grad 2 (nach CTCAE V 4.03-Grad) abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie und Unfruchtbarkeit.
9. Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 - 1 haben (Anhang II).
10. Frühere lokoregionäre Lebertherapien wie (Chemo-)Embolisation, Hochfrequenz- oder lebergerichtete (Radio-)Embolisation oder systemische Peptidrezeptor-Radionukleotidtherapie sind zulässig, wenn das Verfahren mindestens 6 Monate vor der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung durchgeführt wurde.
11. Angemessen kontrollierter Blutdruck mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP < 150/90 mmHg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor dem Screening-Besuch.
12. Angemessene Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft und Gault (Anhang III).

13. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/μl).
    2. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/l).
    3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
14. Angemessene Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch eine International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5. Eine prophylaktische Therapie mit niedermolekularem Heparin ist erlaubt.

15. Ausreichende Leberfunktion:

    1. Bilirubin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie oder Gilbert-Syndrom.
    2. Alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn der Proband Lebermetastasen hat).
16. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

17. Alle Frauen müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG) beim Baseline-Besuch (und / oder innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) .

    Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (z. B. vollständige sexuelle Abstinenz*, ein Intrauterinpessar, eine Doppelbarrieremethode wie Kondom + Spermizid oder Kondom + Diaphragma mit Spermizid oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben *) während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Verabreichung des Studienmedikaments. Die einzigen Personen, die von dieser Anforderung ausgenommen sind, sind postmenopausale Frauen (definiert als Frauen, die mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate in der entsprechenden Altersgruppe ohne andere bekannte oder vermutete primäre Ursache amenorrhoisch waren) oder Personen, die chirurgisch sterilisiert wurden oder die ansonsten nachweislich steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung).

    Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, sollten eine zusätzliche Barrieremethode hinzufügen, da nicht bekannt ist, ob Lenvatinib die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeptiva verringern kann. Alle gebärfähigen Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen mindestens 4 Wochen vor der Anwendung eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels erhalten haben und müssen dasselbe Verhütungsmittel während der Studie und 30 Tage danach weiter anwenden Absetzen des Studienmedikaments.

    ** Sexuelle Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden entspricht.

18. Männliche Probanden, die Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen oder ihre Partner müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (z. B. Kondom + Spermizid, Kondom + Diaphragma mit Spermizid, Spirale), beginnend mit mindestens 1 Menstruationszyklus vor Beginn der Studienmedikation ( s), während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, sie sind sexuell abstinent oder haben sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen. Personen mit Partnern, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen außerdem eine zusätzliche zugelassene Verhütungsmethode anwenden, wie zuvor beschrieben.
19. Freiwillige Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung und die Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

1. WHO-Klassifikation G3 Neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse und des Gastrointestinaltrakts.
2. Zwei oder mehr frühere Linien einer zielgerichteten Wirkstoff-basierten Therapie mit Ursprung in der Bauchspeicheldrüse und jede frühere Linie einer zielgerichteten Therapie mit gastrointestinalem Ursprung oder eine laufende antiproliferative Behandlung für fortgeschrittene/metastatische neuroendokrine Tumoren, mit Ausnahme der Therapie mit Somatostatin-Analoga.
3. Mehr als eine frühere Chemotherapielinie bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse.
4. Frühere Chemotherapie bei gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren.
5. Vorbehandlung mit Lenvatinib.
6. Probanden, die innerhalb von 21 Tagen eine Krebsbehandlung oder innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten haben und sich von jeglicher Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren Krebsbehandlung erholt haben sollten. Dies gilt nicht für die Anwendung von Somatostatinanaloga zur symptomatischen Therapie.
7. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Probanden mit > 1+ Proteinurie beim Urintest mit Teststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Probanden mit Protein im Urin ≥ 1 g/24 h sind nicht teilnahmeberechtigt.
9. Gastrointestinale Malabsorption oder jeder andere Zustand nach Ansicht des Prüfarztes, der die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
10. Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabile Angina pectoris; Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion im Echokardiogramm muss mindestens 50 % betragen.
11. Verlängerung des QTcF-Intervalls auf > 480 ms.
12. Blutungen oder thrombotische Störungen oder die Verwendung von Antikoagulanzien wie Warfarin oder ähnlichen Mitteln, die eine therapeutische Überwachung der international normalisierten Ration (INR) erfordern. Die Behandlung mit niedermolekularem Heparin (LMWH) ist erlaubt.
13. Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffeln) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Aktive Infektion (jede behandlungsbedürftige Infektion).
15. Aktive bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre (außer definitiv behandeltes Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses).
16. Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (oder einen der sonstigen Bestandteile).
17. Jeder medizinische oder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme an einer klinischen Studie ausschließen würde.
18. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
19. Dokumentierter aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
20. Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien.