Efficacité du lenvatinib dans les tumeurs neuroendocrines métastatiques (TALENT)

CRITÈRE D'INTÉGRATION

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être inclus dans cette étude :

1. Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de l'un des types de tumeurs neuroendocrines avancées/métastatiques suivants :

   1. Classification OMS G1/G2 (Ki67<20% et nombre de mitoses ≤20 mitoses x 10 HPF) tumeur neuroendocrine du pancréas
   2. Classification OMS G1/G2 (Ki67<20 % et nombre de mitoses ≤20 mitoses x 10 HPF) Tumeur neuroendocrine gastro-intestinale (incluant l'estomac, l'intestin grêle et les origines colorectales).

2. Les sujets doivent avoir des preuves d'une maladie mesurable répondant aux critères suivants :

   1. Au moins 1 lésion de ≥ 1,0 cm dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique, ou ≥ 1,5 cm dans le diamètre du petit axe pour un ganglion lymphatique, qui est mesurable en série selon RECIST 1.1 (Annexe I) en utilisant la tomodensitométrie/ imagerie par résonance magnétique (CT/IRM). S'il n'y a qu'une seule lésion cible et qu'il s'agit d'un ganglion non lymphatique, son diamètre le plus long doit être ≥ 1,5 cm.
   2. Les lésions qui ont subi une radiothérapie externe (EBRT) ou des thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence (RF) ou l'embolisation du foie doivent montrer des signes de progression de la maladie selon RECIST 1.1 pour être considérées comme une lésion cible.
3. Les sujets doivent montrer des preuves de la progression de la maladie par des techniques d'imagerie radiologique dans les 12 mois (un mois supplémentaire sera autorisé pour tenir compte des dates réelles d'exécution des analyses, c'est-à-dire dans les ≤ 13 mois) avant de signer le consentement éclairé, selon RECIST 1.1 (Annexe I )

4. Les sujets doivent répondre au critère d'inclusion suivant concernant le site de la tumeur primaire :

   1. Origine pancréatique : progression après un agent ciblé antérieur (y compris les inhibiteurs de mTOR, tels que l'évérolimus ou les thérapies antiangiogéniques, telles que le sunitinib, le sorafenib, l'axitinib, le bevacizumab entre autres). Les thérapies combinées dans la même ligne de traitement (telles que sorafenib plus bevacizumab, chimiothérapie plus médicaments anti-angiogéniques) sont considérées comme une seule ligne de traitement et peuvent être incluses dans l'étude. Les patients doivent être traités avec une seule ligne précédente de traitement à base d'agent(s) ciblé(s).

      Un traitement antérieur avec des analogues de la somatostatine et/ou de l'interféron est autorisé et n'est pas considéré comme un traitement antérieur par agent ciblé.

   2. Origine gastro-intestinale : progression après traitement par des doses antitumorales d'analogues de la somatostatine (octréotide LAR 30 mg tous les 28 jours ou Lanréotide 120 mg tous les 28 jours) et/ou traitement par interféron.
5. Uniquement pour les patients atteints de tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique, une ligne précédente avec chimiothérapie est autorisée.
6. Les analogues de la somatostatine concomitants sont autorisés dans les deux cohortes au cours de l'étude.
7. Les patients présentant des métastases cérébrales connues qui ont terminé une radiothérapie du cerveau entier, une radiochirurgie stéréotaxique ou une résection chirurgicale complète seront éligibles s'ils sont restés cliniquement stables, asymptomatiques et sans stéroïdes pendant au moins un mois.
8. Toutes les toxicités antérieures liées à la chimiothérapie ou à la radiothérapie doivent être passées à < Grade 2 (après les niveaux de grade CTCAE V 4.03), à l'exception de l'alopécie et de l'infertilité.
9. Les sujets doivent avoir un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 (annexe II).
10. Les thérapies locorégionales hépatiques antérieures, telles que l'embolisation (chimio), la radiofréquence ou l'embolisation dirigée par le foie (radio), ou la thérapie systémique par radionucléotide récepteur peptidique sont autorisées si la procédure a été effectuée au moins 6 mois avant la signature du formulaire de consentement éclairé.
11. Pression artérielle adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA < 150/90 mmHg lors du dépistage et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant la visite de dépistage.
12. Fonction rénale adéquate définie comme une clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft et Gault (annexe III).

13. Fonction adéquate de la moelle osseuse, définie comme :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 ×103/μL).
    2. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L).
    3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
14. Fonction de coagulation sanguine adéquate, comme en témoigne un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5. Un traitement prophylactique par héparine de bas poids moléculaire est autorisé.

15. Fonction hépatique adéquate :

    1. Bilirubine ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée ou le syndrome de Gilbert.
    2. Phosphatase alcaline, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN si le sujet a des métastases hépatiques).
16. Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.

17. Toutes les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) lors de la visite de référence (et/ou dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude) .

    Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (par exemple, l'abstinence sexuelle totale*, un dispositif intra-utérin, une méthode à double barrière telle que préservatif + spermicide ou préservatif + diaphragme avec spermicide ou avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée *) pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après l'administration du médicament à l'étude. Les seuls sujets qui seront exemptés de cette exigence sont les femmes ménopausées (définies comme les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié, sans autre cause primaire connue ou suspectée) ou les sujets qui ont été stérilisés chirurgicalement ou qui sont par ailleurs stériles (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes avec chirurgie au moins 1 mois avant l'administration, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale avec intervention chirurgicale au moins 1 mois avant l'administration).

    Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux oraux doivent ajouter une méthode de barrière supplémentaire car on ne sait pas si le lenvatinib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Toutes les femmes en âge de procréer et qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent avoir reçu une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et doivent continuer à utiliser le même contraceptif pendant l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.

    ** L'abstinence sexuelle ne sera acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet.

18. Les sujets masculins qui sont partenaires de femmes en âge de procréer doivent utiliser ou leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace (par exemple, préservatif + spermicide, préservatif + diaphragme avec spermicide, DIU) commençant au moins 1 cycle menstruel avant le début du médicament à l'étude ( s), pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, à moins qu'ils ne soient sexuellement abstinents ou qu'ils aient subi une vasectomie réussie. Les personnes dont les partenaires utilisent des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de contraception approuvée supplémentaire, comme décrit précédemment.
19. Fourniture volontaire d'un consentement éclairé écrit et volonté et capacité de se conformer à tous les aspects du protocole.

CRITÈRE D'EXCLUSION

1. Classification OMS G3 tumeurs neuroendocrines du pancréas et du tractus gastro-intestinal.
2. Au moins deux lignes antérieures de traitement à base d'agents ciblés d'origine pancréatique et toute ligne antérieure de traitement ciblé d'origine gastro-intestinale ou tout traitement antiprolifératif en cours pour les tumeurs neuroendocrines avancées/métastatiques, à l'exception du traitement par analogues de la somatostatine.
3. Plus d'une ligne précédente de chimiothérapie dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques.
4. Chimiothérapie antérieure dans les tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales.
5. Traitement antérieur par le lenvatinib.
6. - Sujets qui ont reçu un traitement anticancéreux dans les 21 jours ou tout agent expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et qui doivent avoir récupéré de toute toxicité liée à un traitement anticancéreux antérieur. Cela ne s'applique pas à l'utilisation d'analogues de la somatostatine pour le traitement symptomatique.
7. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. Les sujets ayant> 1+ protéinurie lors des tests de bandelettes urinaires subiront une collecte d'urine de 24h pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les sujets avec des protéines urinaires ≥ 1 g/24h ne seront pas éligibles.
9. Malabsorption gastro-intestinale, ou toute autre condition de l'avis de l'investigateur qui pourrait affecter l'absorption du lenvatinib.
10. Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable ; infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical. La fraction d'éjection ventriculaire gauche dans l'échocardiogramme doit être d'au moins 50 %.
11. Allongement de l'intervalle QTcF à > 480 msec.
12. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou utilisation d'anticoagulants, tels que la warfarine, ou d'agents similaires nécessitant une surveillance du ration thérapeutique internationale normalisée (INR). Le traitement par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est autorisé.
13. Hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
14. Infection active (toute infection nécessitant un traitement).
15. Malignité active au cours des 5 dernières années (sauf mélanome in situ définitivement traité, carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus).
16. Intolérance ou hypersensibilité connue à la substance active (ou à l'un des excipients).
17. Toute condition médicale ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation à un essai clinique.
18. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
19. Abus actif d'alcool ou de drogues documenté.
20. Patients ayant des antécédents de non-observance des régimes médicaux.