Lenvatinibs effektivitet i metastatiske neuroendokrine tumorer (TALENT)

INKLUSIONSKRITERIER

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i denne undersøgelse:

1. Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende avancerede/metastatiske neuroendokrine tumortyper:

   1. WHO-klassifikation G1/G2 (Ki67 <20 % og mitotisk antal ≤20 mitoser x 10 HPF) pancreas neuroendokrin tumor
   2. WHO-klassifikation G1/G2 (Ki67<20% og mitotisk antal ≤20 mitoser x 10 HPF) gastrointestinal neuroendokrin tumor (inklusive mave, tyndtarm og kolorektal oprindelse).

2. Forsøgspersoner skal have bevis for målbar sygdom, der opfylder følgende kriterier:

   1. Mindst 1 læsion på ≥ 1,0 cm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller ≥ 1,5 cm i den korte aksediameter for en lymfeknude, som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 (Bilag I) ved hjælp af computertomografi/ magnetisk resonansbilleddannelse (CT/MRI). Hvis der kun er én mållæsion, og det er en ikke-lymfeknude, skal den have en længste diameter på ≥ 1,5 cm.
   2. Læsioner, der har fået ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier såsom radiofrekvens (RF) ablation eller leverembolisering, skal vise tegn på progressiv sygdom baseret på RECIST 1.1 for at blive betragtet som en mållæsion.
3. Forsøgspersoner skal vise tegn på sygdomsprogression ved hjælp af røntgenologiske billedteknikker inden for 12 måneder (en ekstra måned vil få lov til at rumme faktiske datoer for udførelse af scanninger, dvs. inden for ≤ 13 måneder) før underskrivelse af informeret samtykke, i henhold til RECIST 1.1 (Bilag I) )

4. Forsøgspersoner skal opfylde følgende inklusionskriterium vedrørende primært tumorsted:

   1. Pancreatisk oprindelse: progression efter et tidligere målrettet middel (inklusive mTOR-hæmmere, såsom everolimus eller antiangiogene terapier, såsom sunitinib, sorafenib, axitinib, bevacizumab inden for andre). Kombinationsbehandlinger i samme behandlingslinje (såsom sorafenib plus bevacizumab, kemoterapi plus antiangiogene lægemidler) betragtes som én behandlingslinje og tillades inkluderet i undersøgelsen. Patienter skal kun behandles med én tidligere linje af målrettet(e) midler-baseret behandling.

      Tidligere behandling med somatostatinanaloger og/eller interferon er tilladt og betragtes ikke som en tidligere målrettet behandling.

   2. Gastrointestinal oprindelse: progression efter behandling med antitumorale doser af somatostatinanaloger (octreotid LAR 30 mg hver 28. dag eller Lanreotid 120 mg hver 28. dag) og/eller interferonbehandling.
5. Kun for patienter med neuroendokrine tumorer fra pancreas er en tidligere linje med kemoterapi tilladt.
6. Samtidige somatostatinanaloger er tilladt i begge kohorter under undersøgelsen.
7. Patienter med kendte hjernemetastaser, som har afsluttet strålebehandling af hele hjernen, stereotaktisk strålekirurgi eller fuldstændig kirurgisk resektion, vil være berettigede, hvis de har været klinisk stabile, asymptomatiske og uden steroider i mindst en måned.
8. Al tidligere kemoterapi eller strålingsrelaterede toksiciteter skal være forsvundet til < Grade 2 (følger CTCAE V 4.03 gradniveauer), undtagen alopeci og infertilitet.
9. Forsøgspersoner skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 - 1 (bilag II).
10. Tidligere leverlokoregionale terapier, såsom (kemo)embolisering, radiofrekvens eller leverrettet (radio)embolisering eller systemisk peptid-receptor radionukleotidterapi er tilladt, hvis proceduren blev udført mindst 6 måneder før underskriften på det informerede samtykke.
11. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP < 150/90 mmHg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før screeningsbesøget.
12. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault-formlen (appendiks III).

13. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/μL).
    2. Blodplader ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/L).
    3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
14. Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion som påvist af en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5. Profylaktisk lavmolekylær heparinbehandling er tilladt.

15. Tilstrækkelig leverfunktion:

    1. Bilirubin ≤ 1,5 × den øvre grænse for normal (ULN) bortset fra ukonjugeret hyperbilirubinæmi eller Gilberts syndrom.
    2. Alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, hvis patienten har levermetastaser).
16. Mænd eller kvinder er ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.

17. Alle kvinder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af beta humant choriongonadotropin (β-hCG) ved baseline-besøget (og/eller inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet) .

    Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. total seksuel afholdenhed*, en intrauterin enhed, en dobbeltbarrieremetode såsom kondom + spermicid eller kondom + diafragma med spermicid eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi *) gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet. De eneste forsøgspersoner, der vil være undtaget fra dette krav, er postmenopausale kvinder (defineret som kvinder, der har været amenoré i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe, uden anden kendt eller mistænkt primær årsag) eller forsøgspersoner, der er blevet steriliseret kirurgisk eller som ellers er bevist sterile (dvs. bilateral tubal ligering med operation mindst 1 måned før dosering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi med operation mindst 1 måned før dosering).

    Kvinder, der bruger orale hormonelle præventionsmidler, bør tilføje en yderligere barrieremetode, da det er uvist, om lenvatinib kan reducere effektiviteten af ​​de hormonelle præventionsmidler. Alle kvinder, der er af reproduktionspotentiale, og som bruger hormonelle præventionsmidler, skal have været på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering og skal fortsætte med at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 30 dage efter. seponering af studiemedicin.

    ** Seksuel afholdenhed vil kun være acceptabel, når dette er i overensstemmelse med emnets foretrukne og sædvanlige livsstil.

18. Mandlige forsøgspersoner, der er partnere til kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge eller deres partnere skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. kondom + spermicid, kondom + membran med spermicid, spiral) begyndende mindst 1 menstruationscyklus før påbegyndelse af studiemedicinen ( s), gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre de er seksuelt afholdende eller har gennemgået en vellykket vasektomi. De med partnere, der bruger hormonelle præventionsmidler, skal også bruge en yderligere godkendt præventionsmetode, som beskrevet tidligere.
19. Frivillig levering af skriftligt informeret samtykke og villighed og evne til at overholde alle aspekter af protokollen.

EXKLUSIONSKRITERIER

1. WHO Klassifikation G3 neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen og mave-tarmkanalen.
2. To eller flere tidligere linjer af målrettet midler-baseret terapi i pancreas-oprindelse og enhver tidligere linje af målrettet terapi for gastrointestinal oprindelse eller enhver igangværende antiproliferativ behandling for avancerede/metastatiske neuroendokrine tumorer, med undtagelse af behandling med somatostatinanaloger.
3. Mere end én tidligere linje af kemoterapi i pancreas neuroendokrine tumorer.
4. Tidligere kemoterapi i gastrointestinale neuroendokrine tumorer.
5. Tidligere behandling med lenvatinib.
6. Forsøgspersoner, der har modtaget en anti-cancer-behandling inden for 21 dage eller ethvert forsøgsmiddel inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og som skulle være kommet sig over enhver toksicitet relateret til tidligere anti-cancer-behandling. Dette gælder ikke for brugen af ​​somatostatinanaloger til symptomatisk behandling.
7. Større operation inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Forsøgspersoner, der har > 1+ proteinuri ved urinstikprøve, vil gennemgå 24 timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med urinprotein ≥ 1 g/24 timer vil være udelukket.
9. Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand efter investigatorens mening, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
10. Betydelig kardiovaskulær svækkelse: historie med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina; myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling. Den venstre ventrikulære ejektionsfraktion i ekkokardiogrammet skal være på mindst 50 %.
11. Forlængelse af QTcF-interval til > 480 msek.
12. Blødning eller trombotiske lidelser eller brug af antikoagulantia, såsom warfarin, eller lignende midler, der kræver terapeutisk international normaliseret ration (INR) overvågning. Behandling med lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt.
13. Aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Aktiv infektion (enhver infektion, der kræver behandling).
15. Aktiv malignitet inden for de seneste 5 år (bortset fra definitivt behandlet melanom in-situ, basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen).
16. Kendt intolerance eller overfølsomhed over for det aktive stof (eller et eller flere af hjælpestofferne).
17. Enhver medicinsk eller anden tilstand, som efter investigators mening ville udelukke deltagelse i et klinisk forsøg.
18. Kvinder, der er gravide eller ammer.
19. Dokumenteret aktivt alkohol- eller stofmisbrug.
20. Patienter med tidligere manglende overholdelse af medicinske regimer.