Skuteczność lenwatynibu w przerzutowych guzach neuroendokrynnych (TALENT)

KRYTERIA PRZYJĘCIA

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie jednego z następujących typów zaawansowanego/przerzutowego guza neuroendokrynnego:

   1. Klasyfikacja WHO G1/G2 (Ki67<20% i liczba mitotyczna ≤20 mitoz x 10 HPF) guz neuroendokrynny trzustki
   2. Klasyfikacja WHO G1/G2 (Ki67<20% i liczba mitotyczna ≤20 mitoz x 10 HPF) Nowotwór neuroendokrynny przewodu pokarmowego (w tym pochodzenia żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego).

2. Pacjenci muszą posiadać dowody mierzalnej choroby, spełniające następujące kryteria:

   1. Co najmniej 1 zmiana o średnicy ≥ 1,0 cm w najdłuższej średnicy dla węzła niechłonnego lub ≥ 1,5 cm w osi krótkiej dla węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 (Załącznik I) za pomocą tomografii komputerowej/ rezonans magnetyczny (CT/MRI). Jeśli jest tylko jedna zmiana docelowa i nie jest to węzeł chłonny, to powinna mieć najdłuższą średnicę ≥ 1,5 cm.
   2. Zmiany chorobowe, które zostały poddane radioterapii wiązką zewnętrzną (EBRT) lub terapiom miejscowo-regionalnym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF) lub embolizacja wątroby, muszą wykazywać oznaki postępu choroby na podstawie kryteriów RECIST 1.1, aby można je było uznać za zmianę docelową.
3. Pacjenci muszą wykazać postęp choroby za pomocą technik obrazowania radiologicznego w ciągu 12 miesięcy (dodatkowy miesiąc będzie uwzględniał rzeczywiste daty wykonania badań, tj. w ciągu ≤ 13 miesięcy) przed podpisaniem świadomej zgody, zgodnie z RECIST 1.1 (Załącznik I )

4. Pacjenci muszą spełniać następujące kryterium włączenia dotyczące lokalizacji guza pierwotnego:

   1. Pochodzenie trzustkowe: progresja po wcześniejszym leczeniu celowanym (w tym inhibitory mTOR, takie jak ewerolimus lub terapie antyangiogenne, takie jak sunitynib, sorafenib, aksytynib, bewacizumab wśród innych). Terapie skojarzone w tej samej linii leczenia (takie jak sorafenib z bewacyzumabem, chemioterapia z lekami antyangiogennymi) są uważane za jedną linię leczenia i mogą być włączone do badania. Pacjenci muszą być leczeni tylko jedną wcześniejszą linią terapii opartej na środkach celowanych.

      Wcześniejsza terapia analogami somatostatyny i/lub interferonem jest dozwolona i nie jest uważana za wcześniejszą terapię celowaną.

   2. Pochodzenie żołądkowo-jelitowe: progresja po leczeniu przeciwnowotworowymi analogami somatostatyny (oktreotyd LAR 30 mg co 28 dni lub lanreotyd 120 mg co 28 dni) i/lub interferonem.
5. Tylko u chorych z guzami neuroendokrynnymi pochodzenia trzustkowego dopuszczalna jest jedna wcześniejsza linia z chemioterapią.
6. Jednoczesne podawanie analogów somatostatyny jest dozwolone w obu kohortach podczas badania.
7. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, którzy ukończyli radioterapię całego mózgu, radiochirurgię stereotaktyczną lub całkowitą resekcję chirurgiczną, będą kwalifikować się, jeśli pozostaną klinicznie stabilni, bezobjawowi i bez sterydów przez co najmniej jeden miesiąc.
8. Wszystkie wcześniejsze działania toksyczne związane z chemioterapią lub radioterapią musiały ustąpić do stopnia < 2. (zgodnie z poziomami stopnia CTCAE V 4.03), z wyjątkiem łysienia i niepłodności.
9. Pacjenci muszą mieć status sprawności Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 (Załącznik II).
10. Wcześniejsze terapie lokoregionalne wątroby, takie jak (chemo)embolizacja, embolizacja prądem o częstotliwości radiowej lub embolizacja wątroby (radio) lub ogólnoustrojowa terapia radionukleotydami receptora peptydowego są dozwolone, jeśli zabieg wykonano co najmniej 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody.
11. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako BP < 150/90 mmHg podczas badania przesiewowego i brak zmiany leków przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed wizytą przesiewową.
12. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta (Załącznik III).

13. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, zdefiniowana jako:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/μl).
    2. Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/l).
    3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
14. Odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi, o czym świadczy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5. Dozwolona jest profilaktyczna terapia heparyną drobnocząsteczkową.

15. Odpowiednia czynność wątroby:

    1. Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii lub zespołu Gilberta.
    2. Fosfataza alkaliczna, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN (≤ 5 × GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby).
16. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.

17. Wszystkie kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) podczas wizyty wyjściowej (i/lub w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) .

    Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. całkowitej abstynencji seksualnej*, wkładki wewnątrzmacicznej, metody podwójnej bariery, takiej jak prezerwatywa + środek plemnikobójczy lub prezerwatywa + diafragma ze środkiem plemnikobójczym lub mieć partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) *) przez cały okres badania i przez 30 dni po podaniu badanego leku. Jedynymi osobami, które będą zwolnione z tego wymogu, są kobiety po menopauzie (zdefiniowane jako kobiety, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej, bez innej znanej lub podejrzewanej pierwotnej przyczyny) lub osoby, które zostały wysterylizowane chirurgicznie lub których w inny sposób potwierdzono bezpłodność (tj. obustronne podwiązanie jajowodów z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed podaniem dawki, histerektomia lub obustronne wycięcie jajników z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem).

    Kobiety stosujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodać dodatkową mechaniczną metodę antykoncepcyjną, ponieważ nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym, które stosują hormonalne środki antykoncepcyjne, muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed przyjęciem leku i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 30 dni po jego zakończeniu. odstawienie badanego leku.

    ** Abstynencja seksualna będzie akceptowana tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia osoby badanej.

18. Mężczyźni będący partnerami kobiet w wieku rozrodczym muszą stosować lub ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. s), przez cały okres badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, chyba że są wstrzemięźliwi seksualnie lub przeszli udaną wazektomię. Osoby, których partnerzy stosują hormonalne środki antykoncepcyjne, muszą również stosować dodatkową zatwierdzoną metodę antykoncepcji, zgodnie z wcześniejszym opisem.
19. Dobrowolne udzielenie pisemnej świadomej zgody oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

1. Klasyfikacja WHO Guzy neuroendokrynne G3 trzustki i przewodu pokarmowego.
2. Dwie lub więcej wcześniejsze linie terapii celowanej pochodzenia trzustkowego i jakakolwiek wcześniejsza linia terapii celowanej pochodzenia żołądkowo-jelitowego lub jakakolwiek trwająca terapia antyproliferacyjna zaawansowanych/przerzutowych guzów neuroendokrynnych, z wyjątkiem terapii analogami somatostatyny.
3. Więcej niż jedna wcześniejsza linia chemioterapii w guzach neuroendokrynnych trzustki.
4. Przebyta chemioterapia w guzach neuroendokrynnych przewodu pokarmowego.
5. Wcześniejsze leczenie lenwatynibem.
6. Osoby, które otrzymały jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 21 dni lub jakikolwiek środek badany w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i które powinny wyleczyć się z jakiejkolwiek toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym. Nie dotyczy to stosowania analogów somatostatyny w leczeniu objawowym.
7. Poważna operacja w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Pacjenci z > 1+ białkomoczem w teście paskowym zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Pacjenci z białkiem w moczu ≥ 1 g/24h nie zostaną zakwalifikowani.
9. Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego lub jakikolwiek inny stan w opinii badacza, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
10. Znacząca niewydolność sercowo-naczyniowa: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna; zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia. Frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym musi wynosić co najmniej 50%.
11. Wydłużenie odstępu QTcF do > 480 ms.
12. Krwawienia lub zaburzenia zakrzepowe lub stosowanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna lub podobne środki wymagające monitorowania terapeutycznego międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Dozwolone jest leczenie heparyną drobnocząsteczkową (LMWH).
13. Czynne krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
14. Aktywna infekcja (każda infekcja wymagająca leczenia).
15. Czynna choroba nowotworowa w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem definitywnie leczonego czerniaka in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy).
16. Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na substancję czynną (lub którąkolwiek substancję pomocniczą).
17. Każdy stan medyczny lub inny, który zdaniem badacza wykluczałby udział w badaniu klinicznym.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
19. Udokumentowane aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
20. Pacjenci, u których w przeszłości nie stosowano się do zaleceń lekarskich.