Lenvatinib 在转移性神经内分泌肿瘤中的疗效 (TALENT)

纳入标准

受试者必须满足以下所有标准才能纳入本研究：

1. 受试者必须经组织学证实诊断为以下晚期/转移性神经内分泌肿瘤类型之一：

   1. WHO 分类 G1/G2（Ki67<20% 且核分裂数≤20 个核分裂 x 10 HPF）胰腺神经内分泌肿瘤
   2. WHO 分类 G1/G2（Ki67<20% 且核分裂计数≤20 个核分裂 x 10 HPF）胃肠道神经内分泌肿瘤（包括胃、小肠和结直肠起源）。

2. 受试者必须有符合以下标准的可测量疾病的证据：

   1. 至少 1 个非淋巴结最长直径 ≥ 1.0 cm 或淋巴结短轴直径 ≥ 1.5 cm 的病灶，根据 RECIST 1.1（附录 I）使用计算机断层扫描可连续测量/磁共振成像 (CT/MRI)。 如果只有一个靶病灶且为非淋巴结，则其最长直径应≥1.5cm。
   2. 接受过外照射放疗 (EBRT) 或射频 (RF) 消融或肝栓塞等局部区域治疗的病灶必须根据 RECIST 1.1 显示疾病进展的证据，才能被视为目标病灶。
3. 根据 RECIST 1.1（附录 I），在签署知情同意书之前，受试者必须在 12 个月内（​​允许额外一个月以适应扫描的实际执行日期，即在 ≤ 13 个月内）通过放射影像技术显示疾病进展的证据)

4. 受试者必须满足以下有关原发肿瘤部位的纳入标准：

   1. 胰腺起源：在先前的靶向药物（包括 mTOR 抑制剂，如依维莫司或抗血管生成疗法，如舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、贝伐珠单抗等）后进展。 同一治疗线的联合治疗（如索拉非尼加贝伐珠单抗、化疗加抗血管生成药物）被视为一个治疗线，允许纳入研究。 患者必须仅接受过一次基于靶向药物的治疗。

      允许使用生长抑素类似物和/或干扰素的先前治疗，并且不将其视为先前的靶向药物治疗。

   2. 胃肠道起源：用抗肿瘤剂量的生长抑素类似物（奥曲肽 LAR 每 28 天 30 mg 或兰瑞肽 120 mg 每 28 天）和/或干扰素治疗后进展。
5. 仅对于胰腺起源的神经内分泌肿瘤患者，允许使用一种先前的化疗方案。
6. 在研究期间，两个队列都允许同时使用生长抑素类似物。
7. 已完成全脑放射治疗、立体定向放射外科手术或完全手术切除的已知脑转移患者，如果他们保持临床稳定、无症状且停用类固醇至少一个月，则符合条件。
8. 除脱发和不孕症外，所有先前的化疗或放疗相关毒性必须已解决至 < 2 级（遵循 CTCAE V 4.03 级水平）。
9. 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态必须为 0 - 1（附录 II）。
10. 如果该程序是在知情同意书签名前至少 6 个月进行的，则允许先前的肝脏局部治疗，例如（化学）栓塞、射频或肝脏定向（无线电）栓塞或全身肽受体放射性核苷酸治疗。
11. 使用或不使用抗高血压药物充分控制血压，定义为筛选时血压 < 150/90 mmHg，并且在筛选访视前 1 周内抗高血压药物没有变化。
12. 足够的肾功能定义为根据 Cockcroft 和 Gault 公式（附录 III）计算的肌酐清除率≥ 30 mL/min。

13. 足够的骨髓功能，定义为：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 ×103/μL)。
    2. 血小板≥100,000/mm3（≥100×109/L）。
    3. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。
14. 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 证明具有足够的凝血功能。 允许预防性低分子肝素治疗。

15. 足够的肝功能：

    1. 胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，未结合的高胆红素血症或吉尔伯特综合征除外。
    2. 碱性磷酸酶、谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × ULN（如果受试者有肝转移，则≤ 5 × ULN）。
16. 知情同意时年满 18 岁的男性或女性。

17. 所有女性在基线访视时（和/或研究药物首次给药前 72 小时内）的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG)） .

    有生育能力的女性必须同意使用高效的避孕方法（例如，完全禁欲*、宫内节育器、避孕套 + 杀精子剂或避孕套 + 杀精子隔膜等双重屏障方法，或有输精管切除术的伴侣确诊无精子症*) 在整个研究期间和研究药物给药后的 30 天内。 唯一可以免除此要求的受试者是绝经后妇女（定义为在适当的年龄组中至少连续 12 个月闭经的女性，没有其他已知或怀疑的主要原因）或已通过手术绝育或以其他方式证明不育的患者（即，在给药前至少 1 个月进行双侧输卵管结扎手术、子宫切除术或在给药前至少 1 个月进行手术的双侧卵巢切除术）。

    使用口服激素避孕药的女性应增加额外的屏障方法，因为乐伐替尼是否会降低激素避孕药的有效性尚不清楚。 所有具有生育潜力且正在使用激素避孕药的女性必须在给药前至少 4 周服用稳定剂量的相同激素避孕药，并且必须在研究期间和研究结束后 30 天内继续使用相同的避孕药研究停药。

    ** 只有当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，性禁欲才会被接受。

18. 作为育龄妇女伴侣的男性受试者必须在开始研究药物前至少 1 个月经周期开始使用或其伴侣必须使用高效避孕方法（例如，避孕套 + 杀精子剂、避孕套 + 杀精子隔膜、宫内节育器） s)，在整个研究期间，以及最后一剂研究药物后的 30 天内，除非他们已禁欲或已成功进行输精管结扎术。 如前所述，那些有使用激素避孕药的伴侣的人还必须使用其他经批准的避孕方法。
19. 自愿提供书面知情同意书以及遵守协议所有方面的意愿和能力。

排除标准

1. WHO 分类 G3 胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤。
2. 胰腺来源的两个或更多基于靶向药物的治疗线和任何以前的胃肠道来源的靶向治疗线或任何正在进行的晚期/转移性神经内分泌肿瘤的抗增殖治疗，生长抑素类似物治疗除外。
3. 胰腺神经内分泌肿瘤的化疗不止一种。
4. 既往胃肠道神经内分泌肿瘤化疗。
5. 既往接受乐伐替尼治疗。
6. 在研究药物首次给药前 21 天内接受过任何抗癌治疗或在 30 天内接受过任何研究药物并且应该已经从与先前抗癌治疗相关的任何毒性中恢复过来的受试者。 这不适用于使用生长抑素类似物进行对症治疗。
7. 在研究药物首次给药前 3 周内进行过大手术。
8. 在尿液试纸测试中蛋白尿 > 1+ 的受试者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 尿蛋白 ≥ 1 g/24h 的受试者将不合格。
9. 胃肠道吸收不良，或研究者认为可能影响乐伐替尼吸收的任何其他情况。
10. 显着心血管损害：大于纽约心脏协会（NYHA）II级的充血性心力衰竭病史，不稳定型心绞痛；研究药物首次给药前 6 个月内发生心肌梗塞或中风，或需要药物治疗的心律失常。 超声心动图中的左心室射血分数必须至少为 50%。
11. QTcF 间期延长至 > 480 毫秒。
12. 出血或血栓性疾病或使用抗凝剂，如华法林，或需要治疗性国际标准化比值 (INR) 监测的类似药物。 允许使用低分子肝素 (LMWH) 进行治疗。
13. 在研究药物首次给药前 3 周内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙的鲜红色血液）。
14. 活动性感染（任何需要治疗的感染）。
15. 在过去 5 年内患有活动性恶性肿瘤（明确治疗过的原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）。
16. 已知对活性物质（或任何赋形剂）不耐受或过敏。
17. 研究者认为会妨碍参与临床试验的任何医疗或其他状况。
18. 怀孕或哺乳的女性。
19. 记录在案的酒精或药物滥用。
20. 既往有不遵守医疗方案史的患者。