Eficácia do Lenvatinibe em Tumores Neuroendócrinos Metastáticos (TALENT)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios para serem incluídos neste estudo:

1. Os indivíduos devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de um dos seguintes tipos de tumores neuroendócrinos avançados/metastáticos:

   1. Classificação da OMS G1/G2 (Ki67<20% e contagem mitótica ≤20 mitoses x 10 HPF) tumor neuroendócrino pancreático
   2. Classificação da OMS G1/G2 (Ki67<20% e contagem mitótica ≤20 mitoses x 10 HPF) tumor neuroendócrino gastrointestinal (incluindo estômago, intestino delgado e origens colorretais).

2. Os indivíduos devem ter evidências de doença mensurável que atendam aos seguintes critérios:

   1. Pelo menos 1 lesão de ≥ 1,0 cm no maior diâmetro para um linfonodo não, ou ≥ 1,5 cm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo, que seja mensurável em série de acordo com RECIST 1.1 (Apêndice I) usando tomografia computadorizada/ ressonância magnética (TC/MRI). Se houver apenas uma lesão-alvo e for um linfonodo não linfático, ela deve ter um diâmetro maior de ≥ 1,5 cm.
   2. As lesões que receberam radioterapia de feixe externo (EBRT) ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RF) ou embolização hepática, devem mostrar evidência de doença progressiva com base no RECIST 1.1 para serem consideradas uma lesão-alvo.
3. Os indivíduos devem mostrar evidências de progressão da doença por técnicas de imagem radiológica dentro de 12 meses (um mês adicional será permitido para acomodar as datas reais de realização dos exames, ou seja, dentro de ≤ 13 meses) antes de assinar o consentimento informado, de acordo com RECIST 1.1 (Apêndice I )

4. Os indivíduos devem atender ao seguinte critério de inclusão em relação ao local do tumor primário:

   1. Origem pancreática: progressão após um agente direcionado anterior (incluindo inibidores de mTOR, como everolimo ou terapias antiangiogênicas, como sunitinibe, sorafenibe, axitinibe, bevacizumabe, entre outras). Terapias combinadas na mesma linha de tratamento (como sorafenibe mais bevacizumabe, quimioterapia mais drogas antiangiogênicas) são consideradas uma linha de tratamento e podem ser incluídas no estudo. Os pacientes devem ser tratados com apenas uma linha anterior de terapia baseada em agente(s) direcionado(s).

      A terapia anterior com análogos da somatostatina e/ou interferon é permitida e não é considerada uma terapia prévia com agente direcionado.

   2. Origem gastrointestinal: progressão após terapia com doses antitumorais de análogos da somatostatina (octreotida LAR 30 mg a cada 28 dias ou Lanreotida 120 mg a cada 28 dias) e/ou tratamento com interferon.
5. Apenas para pacientes com tumores neuroendócrinos de origem pancreática é permitida uma linha prévia com quimioterapia.
6. Análogos de somatostatina concomitantes são permitidos em ambas as coortes durante o estudo.
7. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas que concluíram radioterapia cerebral total, radiocirurgia estereotáxica ou ressecção cirúrgica completa serão elegíveis se permanecerem clinicamente estáveis, assintomáticos e sem esteroides por pelo menos um mês.
8. Todas as toxicidades anteriores relacionadas à quimioterapia ou à radiação devem ter sido resolvidas para < Grau 2 (seguindo os níveis de grau CTCAE V 4.03), exceto alopecia e infertilidade.
9. Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 1 (Apêndice II).
10. Terapias loco-regionais hepáticas anteriores, como (quimio) embolização, radiofrequência ou embolização dirigida ao fígado (rádio), ou terapia sistêmica com peptídeo-receptor de radionucleotídeo são permitidas se o procedimento foi realizado pelo menos 6 meses antes da assinatura do termo de consentimento informado.
11. Pressão arterial adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA < 150/90 mmHg na triagem e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes da visita de triagem.
12. Função renal adequada definida como depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft e Gault (Apêndice III).

13. Função adequada da medula óssea, definida como:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 ×103/μL).
    2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × 109/L).
    3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
14. Função de coagulação sanguínea adequada, conforme evidenciado por uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5. A terapia profilática com heparina de baixo peso molecular é permitida.

15. Função hepática adequada:

    1. Bilirrubina ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada ou síndrome de Gilbert.
    2. Fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × o LSN (≤ 5 × LSN se o indivíduo tiver metástases hepáticas).
16. Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.

17. Todas as mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana beta (β-hCG) na consulta inicial (e/ou dentro de 72h antes da primeira dose do medicamento do estudo) .

    As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência sexual total*, um dispositivo intrauterino, um método de barreira dupla, como preservativo + espermicida ou preservativo + diafragma com espermicida ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada *) durante todo o período do estudo e por 30 dias após a administração do medicamento do estudo. Os únicos sujeitos que estarão isentos deste requisito são mulheres pós-menopáusicas (definidas como mulheres que estiveram amenorréicas por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada, sem outra causa primária conhecida ou suspeita) ou sujeitos que foram esterilizados cirurgicamente ou que são comprovadamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem, histerectomia ou ooforectomia bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes da dosagem).

    As mulheres que usam contraceptivos hormonais orais devem adicionar um método de barreira adicional, pois não se sabe se o lenvatinibe pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais. Todas as mulheres com potencial reprodutivo e que estejam usando contraceptivos hormonais devem ter tomado uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após estuda a descontinuação do medicamento.

    ** A abstinência sexual será aceitável apenas quando estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

18. Indivíduos do sexo masculino que são parceiros de mulheres em idade fértil devem usar ou seus parceiros devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, preservativo + espermicida, preservativo + diafragma com espermicida, DIU) iniciando pelo menos 1 ciclo menstrual antes de iniciar o medicamento do estudo ( s), durante todo o período do estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, a menos que estejam sexualmente abstinentes ou tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida. Aqueles com parceiros que usam contraceptivos hormonais também devem usar um método contraceptivo adicional aprovado, conforme descrito anteriormente.
19. Fornecimento voluntário de consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

1. Classificação G3 da OMS Tumores neuroendócrinos do pâncreas e do trato gastrointestinal.
2. Duas ou mais linhas anteriores de terapia baseada em agentes direcionados na origem pancreática e qualquer linha anterior de terapia direcionada para origem gastrointestinal ou qualquer tratamento antiproliferativo em andamento para tumores neuroendócrinos avançados/metastáticos, com exceção da terapia com análogos da somatostatina.
3. Mais de uma linha anterior de quimioterapia em tumores neuroendócrinos pancreáticos.
4. Quimioterapia prévia em tumores neuroendócrinos gastrointestinais.
5. Tratamento prévio com lenvatinib.
6. Indivíduos que receberam qualquer tratamento anticâncer dentro de 21 dias ou qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento anticâncer anterior. Isso não se aplica ao uso de análogos da somatostatina para terapia sintomática.
7. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Indivíduos com proteinúria > 1+ no teste de fita reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteína na urina ≥ 1 g/24h serão inelegíveis.
9. Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição na opinião do investigador que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
10. Comprometimento cardiovascular significativo: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável; infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou arritmia cardíaca que requeira tratamento médico. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo no ecocardiograma deve ser de pelo menos 50%.
11. Prolongamento do intervalo QTcF para > 480 mseg.
12. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou uso de anticoagulantes, como varfarina, ou agentes similares que requerem monitoramento terapêutico de ração normalizada internacional (INR). O tratamento com heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitido.
13. Hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
14. Infecção ativa (qualquer infecção que requeira tratamento).
15. Malignidade ativa nos últimos 5 anos (exceto melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero).
16. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida à substância ativa (ou a qualquer um dos excipientes).
17. Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do investigador, impeça a participação em um ensaio clínico.
18. Mulheres grávidas ou amamentando.
19. Abuso ativo documentado de álcool ou drogas.
20. Pacientes com história prévia de não adesão a regimes médicos.