A lenvatinib hatékonysága áttétes neuroendokrin daganatokban (TALENT)

BEVÉTELI KRITÉRIUMOK

Az alanyoknak meg kell felelniük az alábbi kritériumok mindegyikének, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban:

1. Az alanyoknak szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük az alábbi előrehaladott/metasztatikus neuroendokrin daganattípusok egyikében:

   1. WHO G1/G2 osztályozás (Ki67<20% és mitózisszám ≤20 mitózis x 10 HPF) pancreas neuroendokrin daganat
   2. WHO G1/G2 osztályozás (Ki67<20% és mitózisszám ≤20 mitózis x 10 HPF) gasztrointesztinális neuroendokrin daganat (beleértve a gyomor-, vékonybél- és vastagbél-eredetet).

2. Az alanyoknak bizonyítékokkal kell rendelkezniük mérhető betegségről, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   1. Legalább 1 ≥ 1,0 cm-es elváltozás a leghosszabb átmérőben nem nyirokcsomó esetén, vagy ≥ 1,5 cm a rövid tengely átmérőjében nyirokcsomó esetén, amely a RECIST 1.1 szerint (I. függelék) sorozatosan mérhető számítógépes tomográfiával/ mágneses rezonancia képalkotás (CT/MRI). Ha csak egy céllézió van, és az nem nyirokcsomó, akkor a legnagyobb átmérőjének ≥ 1,5 cm-nek kell lennie.
   2. Azokon a léziókon, amelyekben külső sugárterápiát (EBRT) vagy loko-regionális terápiát, például rádiófrekvenciás (RF) ablációt vagy májembolizációt alkalmaztak, a RECIST 1.1 alapján progresszív betegségre utaló jeleket kell mutatni ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.
3. Az alanyoknak a RECIST 1.1 szerint (I. függelék) a tájékozott beleegyezés aláírása előtt 12 hónapon belül bizonyítékot kell mutatniuk a betegség progressziójáról radiológiai képalkotási technikákkal (egy további hónap a szkennelés tényleges időpontjainak figyelembevételére, azaz ≤ 13 hónapon belül) )

4. Az alanyoknak meg kell felelniük a következő felvételi kritériumoknak az elsődleges daganat helyére vonatkozóan:

   1. Hasnyálmirigy eredetű: progresszió egy korábbi célzott szer után (beleértve az mTOR-gátlókat, mint az everolimusz vagy az antiangiogén terápiákat, mint pl. szunitinib, sorafenib, axitinib, bevacizumab, másokon belül). Az ugyanabban a kezelési vonalban alkalmazott kombinált terápiák (mint például a szorafenib plusz bevacizumab, kemoterápia és antiangiogén gyógyszerek) egy kezelési vonalnak tekintendők, és megengedettek a vizsgálatba bevonni. A betegeket csak egy korábbi, célzott szer(ek)en alapuló terápiával kell kezelni.

      A szomatosztatin analógokkal és/vagy interferonnal végzett korábbi terápia megengedett, és nem tekinthető korábbi célzott szeres kezelésnek.

   2. Emésztőrendszeri eredetű: progresszió a szomatosztatin analógok (28 naponként 30 mg octreotide LAR vagy 28 naponként 120 mg Lanreotid) és/vagy interferon kezelést követően tumorellenes dózisú szomatosztatin analógok kezelését követően.
5. Csak a hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin daganatos betegeknél engedélyezett egy korábbi kemoterápia.
6. A vizsgálat során mindkét kohorszban megengedett az egyidejű szomatosztatin analógok alkalmazása.
7. Azok az ismert agyi áttétekkel rendelkező betegek, akik teljes agyi sugárterápián, sztereotaxiás sugársebészeti beavatkozáson vagy teljes műtéti reszekción estek át, akkor jogosultak, ha klinikailag stabilak, tünetmentesek és legalább egy hónapig nem szedtek szteroidot.
8. Minden korábbi kemoterápiával vagy sugárzással összefüggő toxicitásnak < 2. fokozatúnak kell lennie (a CTCAE V 4.03 fokozatot követően), kivéve az alopeciát és a meddőséget.
9. Az alanyoknak keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítőképességi státusszal kell rendelkezniük 0-1 között (II. melléklet).
10. Korábbi máj lokoregionális terápiák, például (kemo) embolizáció, rádiófrekvenciás vagy májirányítású (rádió) embolizáció, vagy szisztémás peptid-receptor radionukleotid terápia megengedett, ha az eljárást legalább 6 hónappal a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt végezték.
11. Megfelelően szabályozott vérnyomás vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, definíció szerint a BP < 150/90 Hgmm a szűréskor, és nem változott a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek a szűrővizsgálatot megelőző 1 héten belül.
12. Megfelelő veseműködés, mint számított kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft és Gault képlet szerint (III. függelék).

13. Megfelelő csontvelő-funkció, a következőképpen definiálva:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/μL).
    2. Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L).
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
14. Megfelelő véralvadási funkció, amelyet a nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 bizonyít. Profilaktikus kis molekulatömegű heparin terápia megengedett.

15. Megfelelő májműködés:

    1. Bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve a nem konjugált hiperbilirubinémiát vagy a Gilbert-szindrómát.
    2. Az alkalikus foszfatáz, alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, ha az alanynak májmetasztázisai vannak).
16. A férfiak vagy a nők életkora ≥ 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában.

17. Minden nősténynek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű béta humán koriongonadotropin (β-hCG) a kiindulási vizit alkalmával (és/vagy a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 72 órával) .

    A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába (pl. teljes szexuális absztinencia*, méhen belüli eszköz, kettős gátló módszer, például óvszer + spermicid vagy óvszer + rekeszizom spermiciddel, vagy vazektómizált partnerük megerősített azoospermiával *) a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer beadása után 30 napig. Az egyetlen alany, akik mentesülnek e követelmény alól, a posztmenopauzás nők (amelyek legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás nők, a megfelelő korcsoportba tartoznak, más ismert vagy feltételezett elsődleges ok nélkül), vagy olyan alanyok, akiket műtéti úton sterilizáltak, ill. akik egyébként sterilnek bizonyultak (azaz kétoldali petevezeték-lekötés műtéttel legalább 1 hónappal az adagolás előtt, méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás műtéttel legalább 1 hónappal az adagolás előtt).

    Az orális hormonális fogamzásgátlókat használó nőknek további barrier módszert kell alkalmazniuk, mivel nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Minden szaporodási képességű és hormonális fogamzásgátlót használó nőnek legalább 4 hétig az adagolás előtt stabil adagban kell részesülnie ugyanazon hormonális fogamzásgátló készítményből, és ugyanazt a fogamzásgátlót kell alkalmaznia a vizsgálat alatt és 30 napig azt követően. tanulmányozza a gyógyszer abbahagyását.

    ** A szexuális absztinencia csak akkor fogadható el, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával.

18. Azoknak a férfi alanyoknak, akik fogamzóképes korú nők partnerei, nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert (például óvszer + spermicid, óvszer + rekeszizom spermiciddel, IUD) kell alkalmazniuk, vagy partnereiknek kell alkalmazniuk, legalább 1 menstruációs ciklussal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt ( s), a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 30 napig, kivéve, ha szexuálisan absztinensek vagy sikeres vazektómián estek át. Azoknak, akiknek partnerei hormonális fogamzásgátlót használnak, további jóváhagyott fogamzásgátlási módszert is kötelesek alkalmazni, a korábban leírtak szerint.
19. Önkéntes írásos beleegyezés megadása, valamint hajlandóság és képesség a protokoll minden szempontjának betartására.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

1. WHO osztályozás: G3 neuroendokrin daganatok a hasnyálmirigyben és a gyomor-bél traktusban.
2. A hasnyálmirigy eredetű célzott szereken alapuló terápia két vagy több korábbi sorozata és a gyomor-bélrendszeri eredetű célzott terápia bármely korábbi vonala, vagy az előrehaladott/metasztatikus neuroendokrin daganatok bármely folyamatban lévő antiproliferatív kezelése, a szomatosztatin analóg terápia kivételével.
3. Több mint egy korábbi kemoterápia vonal hasnyálmirigy neuroendokrin daganatokban.
4. Korábbi kemoterápia gasztrointesztinális neuroendokrin daganatokban.
5. Előzetes lenvatinib kezelés.
6. Azok az alanyok, akik rákellenes kezelésben részesültek a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 21 napon belül, vagy bármely vizsgálati szert 30 napon belül, és fel kellett gyógyulniuk a korábbi rákellenes kezeléssel kapcsolatos toxicitásból. Ez nem vonatkozik a szomatosztatin analógok tüneti kezelésre történő alkalmazására.
7. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül.
8. Azok az alanyok, akiknél > 1+ proteinuria a vizeletmérő pálcika tesztjén, 24 órás vizeletgyűjtésen esnek át a proteinuria kvantitatív értékelése céljából. Azok az alanyok, akiknél a vizeletfehérje ≥ 1 g/24 óra, nem jogosultak.
9. Gasztrointesztinális felszívódási zavar, vagy bármely más olyan állapot a vizsgáló véleménye szerint, amely befolyásolhatja a lenvatinib felszívódását.
10. Jelentős szív- és érrendszeri károsodás: a kórtörténetben a New York Heart Association (NYHA) II. osztályánál nagyobb pangásos szívelégtelenség, instabil angina; szívinfarktus vagy stroke a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül, vagy orvosi kezelést igénylő szívritmuszavar. Az echokardiogramon a bal kamrai ejekciós frakciónak legalább 50%-nak kell lennie.
11. A QTcF intervallum meghosszabbítása > 480 msec-re.
12. Vérzéses vagy trombózisos rendellenességek vagy antikoagulánsok, például warfarin vagy hasonló szerek alkalmazása, amelyek terápiás nemzetközi normalizált adag (INR) monitorozást igényelnek. Kis molekulatömegű heparinnal (LMWH) történő kezelés megengedett.
13. Aktív hemoptysis (legalább 0,5 teáskanál élénkvörös vér) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül.
14. Aktív fertőzés (bármilyen kezelést igénylő fertőzés).
15. Aktív rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben (kivéve a határozottan kezelt in situ melanoma, a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, illetve a méhnyak in situ carcinoma).
16. A hatóanyaggal (vagy bármely segédanyaggal) szembeni ismert intolerancia vagy túlérzékenység.
17. Minden olyan egészségügyi vagy egyéb állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a klinikai vizsgálatban való részvételt.
18. Terhes vagy szoptató nőstények.
19. Aktív alkohol- vagy kábítószer-használat dokumentált.
20. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet.