Lenvatinibin tehokkuus metastaattisissa neuroendokriinisissa kasvaimissa (TALENT)

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

Tutkittavien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tähän tutkimukseen:

1. Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi jostakin seuraavista pitkälle edenneistä/metastaattisista neuroendokriinisista kasvaintyypeistä:

   1. WHO:n luokitus G1/G2 (Ki67<20 % ja mitoosiluku ≤20 mitoosia x 10 HPF) haiman neuroendokriininen kasvain
   2. WHO:n luokitus G1/G2 (Ki67<20 % ja mitoosiluku ≤20 mitoosia x 10 HPF) maha-suolikanavan neuroendokriininen kasvain (mukaan lukien mahalaukun, ohutsuolen ja paksusuolen alkuperä).

2. Koehenkilöillä on oltava näyttöä mitattavissa olevasta sairaudesta, joka täyttää seuraavat kriteerit:

   1. Vähintään yksi vaurio, jonka halkaisija on ≥ 1,0 cm ei-imusolmukkeessa tai ≥ 1,5 cm lyhyen akselin halkaisija imusolmukkeessa, joka on sarjamittattavissa RECIST 1.1:n (Liite I) mukaan tietokonetomografialla/ magneettikuvaus (CT/MRI). Jos kohdeleesioita on vain yksi ja se ei ole imusolmuke, sen pisimmän halkaisijan tulee olla ≥ 1,5 cm.
   2. Leesioissa, joissa on käytetty ulkoista sädehoitoa (EBRT) tai paikallisia hoitoja, kuten radiotaajuista (RF) ablaatiota tai maksan embolisaatiota, on osoitettava etenevää sairautta RECIST 1.1:n perusteella, jotta niitä voidaan pitää kohdevauriona.
3. Koehenkilöiden on osoitettava sairauden etenemistä radiologisilla kuvatekniikoilla 12 kuukauden kuluessa (lisäkuukausi sallitaan todellisten skannauspäivien, eli ≤ 13 kuukauden sisällä) ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista RECIST 1.1:n mukaisesti (Liite I). )

4. Koehenkilöiden on täytettävä seuraavat sisällyttämiskriteerit primaarisen kasvainkohdan osalta:

   1. Haimaperäinen: eteneminen aiemman kohdennetun aineen jälkeen (mukaan lukien mTOR-estäjät, kuten everolimuusi tai antiangiogeeniset hoidot, kuten sunitinibi, sorafenibi, aksitinibi, bevasitsumabi, muut). Saman hoitolinjan yhdistelmähoitoja (kuten sorafenibi ja bevasitsumabi, kemoterapia ja antiangiogeeniset lääkkeet) pidetään yhtenä hoitolinjana ja ne voidaan sisällyttää tutkimukseen. Potilaita tulee hoitaa vain yhdellä aikaisemmalla kohdennettuun aineeseen perustuvalla hoitolinjalla.

      Aiempi hoito somatostatiinianalogeilla ja/tai interferonilla on sallittua, eikä sitä pidetä aikaisempana kohdennettuna hoitona.

   2. Ruoansulatuskanavan alkuperä: eteneminen antitumoraalisilla annoksilla somatostatiinianalogeja (octreotide LAR 30 mg joka 28. päivä tai Lanreotide 120 mg joka 28. päivä) ja/tai interferonihoidon jälkeen.
5. Vain potilaille, joilla on haimaperäisiä neuroendokriinisia kasvaimia, yksi aikaisempi kemoterapialinja on sallittu.
6. Samanaikainen somatostatiinianalogit ovat sallittuja molemmissa kohortteissa tutkimuksen aikana.
7. Potilaat, joilla on tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat saaneet läpi kokoaivojen sädehoidon, stereotaktisen radiokirurgia tai täydellisen kirurgisen resektion, ovat kelpoisia, jos he ovat pysyneet kliinisesti vakaana, oireettomana ja ilman steroideja vähintään kuukauden ajan.
8. Kaikkien aiempien kemoterapiaan tai säteilyyn liittyvien toksisuuksien on oltava hävinneet < asteeseen 2 (CTCAE V 4.03 -asteen jälkeen), paitsi hiustenlähtö ja hedelmättömyys.
9. Koehenkilöillä on oltava Itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0 - 1 (Liite II).
10. Aiemmat maksan lokoregionaaliset hoidot, kuten (kemo)embolisaatio, radiotaajuinen tai maksaan kohdistettu (radio)embolisaatio tai systeeminen peptidireseptoriradionukleotidihoito ovat sallittuja, jos toimenpide on suoritettu vähintään 6 kuukautta ennen suostumuslomakkeen allekirjoittamista.
11. Riittävästi hallittu verenpaine verenpainetta alentavilla lääkkeillä tai ilman, määriteltynä verenpaineeksi < 150/90 mmHg seulonnassa ja ei muutosta verenpainelääkkeissä 1 viikon aikana ennen seulontakäyntiä.
12. Riittävä munuaisten toiminta määriteltynä laskennallisena kreatiniinipuhdistumana ≥ 30 ml/min Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan (liite III).

13. Riittävä luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 × 103/μL).
    2. Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/l).
    3. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.
14. Riittävä veren hyytymistoiminto, jonka osoittaa kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5. Ennaltaehkäisevä pienimolekyylipainoinen hepariinihoito on sallittu.

15. Riittävä maksan toiminta:

    1. Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) lukuun ottamatta konjugoimatonta hyperbilirubinemiaa tai Gilbertin oireyhtymää.
    2. Alkalinen fosfataasi, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, jos potilaalla on maksametastaaseja).
16. Miesten tai naisten ikä on ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.

17. Kaikilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaava yksikkö beeta-ihmisen koriongonadotropiinia (β-hCG) lähtötilanteessa (ja/tai 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta) .

    Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. täydellinen seksuaalinen raittius*, kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmä, kuten kondomi + siittiöiden torjunta-aine tai kondomi + pallea spermisidillä, tai heillä on oltava vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia *) koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Ainoat koehenkilöt, jotka vapautetaan tästä vaatimuksesta, ovat postmenopausaaliset naiset (määritellyt naiset, joilla on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta peräkkäin, sopivassa ikäryhmässä, ilman muuta tunnettua tai epäiltyä ensisijaista syytä) tai henkilöt, jotka on steriloitu kirurgisesti tai jotka on muutoin todistettu steriileiksi (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen annostelua, kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus vähintään 1 kuukausi ennen annostelua).

    Oraalisia hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävien naisten tulee lisätä ylimääräinen estemenetelmä, koska ei tiedetä, voiko lenvatinibi vähentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Kaikkien lisääntymiskykyisten naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyvalmistetta, on täytynyt saada vakaa annos samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vähintään 4 viikkoa ennen annoksen ottamista, ja heidän on jatkettava saman ehkäisymenetelmän käyttöä tutkimuksen aikana ja 30 päivää sen jälkeen. tutkimuksen lääkkeen lopettamisesta.

    ** Seksuaalinen pidättäytyminen hyväksytään vain, jos se on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa.

18. Miesten, jotka ovat hedelmällisessä iässä olevien naisten kumppaneita, on käytettävä tai heidän kumppaniensa on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. kondomi + siittiöiden torjunta-aine, kondomi + pallea siittiöiden torjunta-aineella, IUD) alkaen vähintään 1 kuukautiskierto ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ( s) koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, elleivät he ole seksuaalisesti pidättyväisiä tai heille on tehty onnistunut vasektomia. Niiden, joiden kumppanit käyttävät hormonaalista ehkäisyä, tulee käyttää myös muuta hyväksyttyä ehkäisymenetelmää, kuten aiemmin on kuvattu.
19. Vapaaehtoinen kirjallisen suostumuksen antaminen ja halukkuus ja kyky noudattaa kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.

POISTAMISKRITEERIT

1. WHO:n luokitus G3 haiman ja ruoansulatuskanavan neuroendokriiniset kasvaimet.
2. Kaksi tai useampi aikaisempi linja kohdennettuihin aineisiin perustuvaa hoitoa haimasta ja mikä tahansa aikaisempi kohdennettu hoitolinja maha-suolikanavasta tai mikä tahansa meneillään oleva antiproliferatiivinen hoito edenneille/metastaattisille neuroendokriinisille kasvaimille, lukuun ottamatta somatostatiinianalogihoitoa.
3. Useampi kuin yksi aikaisempi kemoterapialinja haiman neuroendokriinisissa kasvaimissa.
4. Aiempi kemoterapia maha-suolikanavan neuroendokriinisissa kasvaimissa.
5. Aikaisempi lenvatinibihoito.
6. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet mitä tahansa syövän vastaista hoitoa 21 päivän sisällä tai mitä tahansa tutkittavaa ainetta 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja joiden olisi pitänyt toipua kaikista aikaisempaan syöpähoitoon liittyvistä toksisuudesta. Tämä ei koske somatostatiinianalogien käyttöä oireenmukaisessa hoidossa.
7. Suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
8. Koehenkilöille, joilla on > 1+ proteinuria virtsan mittatikkutestauksessa, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Koehenkilöt, joiden virtsan proteiinia on ≥ 1 g/24h, eivät kelpaa.
9. Ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu tila, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
10. Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina; sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa. Vasemman kammion ejektiofraktion on oltava kaikukardiogrammissa vähintään 50 %.
11. QTcF-ajan pidentyminen > 480 ms.
12. Verenvuoto- tai tromboottiset häiriöt tai antikoagulanttien, kuten varfariinin tai vastaavien aineiden käyttö, jotka edellyttävät terapeuttista kansainvälisen normalisoidun annoksen (INR) seurantaa. Hoito matalan molekyylipainon hepariinilla (LMWH) on sallittu.
13. Aktiivinen hemoptysis (kirkkaan punaista verta vähintään 0,5 tl) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
14. Aktiivinen infektio (kaikki hoitoa vaativat infektiot).
15. Aktiivinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana (paitsi ehdottomasti hoidettu melanooma in situ, ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ).
16. Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (tai jollekin apuaineista).
17. Mikä tahansa lääketieteellinen tai muu tila, joka tutkijan mielestä estäisi osallistumisen kliiniseen tutkimukseen.
18. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
19. Dokumentoitu aktiivinen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.
20. Potilaat, jotka eivät ole aiemmin noudattaneet lääketieteellisiä hoito-ohjeita.