Эффективность ленватиниба при метастатических нейроэндокринных опухолях (TALENT)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы быть включенными в это исследование:

1. Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз одного из следующих распространенных/метастатических типов нейроэндокринной опухоли:

   1. Классификация ВОЗ G1/G2 (Ki67<20% и число митозов ≤20 митозов x 10 HPF) нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы
   2. Классификация ВОЗ G1/G2 (Ki67<20% и количество митозов ≤20 митозов x 10 HPF) нейроэндокринная опухоль желудочно-кишечного тракта (включая желудок, тонкую кишку и колоректальное происхождение).

2. Субъекты должны иметь доказательства поддающегося измерению заболевания, отвечающего следующим критериям:

   1. По крайней мере, 1 очаг ≥ 1,0 см в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или ≥ 1,5 см в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, который серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 (Приложение I) с использованием компьютерной томографии/ магнитно-резонансная томография (КТ/МРТ). Если есть только одно целевое поражение, и это не лимфатический узел, его самый длинный диаметр должен быть ≥ 1,5 см.
   2. Поражения, подвергшиеся дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) или локо-регионарной терапии, такой как радиочастотная (РЧ) абляция или эмболизация печени, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST 1.1, чтобы считаться целевым поражением.
3. В соответствии с RECIST 1.1 (Приложение I) субъекты должны предъявить доказательства прогрессирования заболевания с помощью рентгенологических методов визуализации в течение 12 месяцев (дополнительный месяц будет предоставлен для размещения фактических дат выполнения сканирования, т. е. в течение ≤ 13 месяцев) до подписания информированного согласия. )

4. Субъекты должны соответствовать следующему критерию включения в отношении первичной опухоли:

   1. Панкреатическое происхождение: прогрессирование после предыдущего таргетного агента (включая ингибиторы mTOR, такие как эверолимус, или антиангиогенные препараты, такие как сунитиниб, сорафениб, акситиниб, бевацизумаб и другие). Комбинированная терапия в одной линии лечения (например, сорафениб плюс бевацизумаб, химиотерапия плюс антиангиогенные препараты) считается одной линией лечения и может быть включена в исследование. Пациенты должны получать только одну предыдущую линию терапии на основе таргетных агентов.

      Предыдущая терапия аналогами соматостатина и/или интерфероном разрешена и не рассматривается как предшествующая таргетная терапия.

   2. Желудочно-кишечный генез: прогрессирование после терапии противоопухолевыми дозами аналогов соматостатина (октреотид LAR 30 мг каждые 28 дней или ланреотид 120 мг каждые 28 дней) и/или лечения интерфероном.
5. Только для пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы допускается одна предыдущая линия химиотерапии.
6. Сопутствующие аналоги соматостатина разрешены в обеих когортах во время исследования.
7. Пациенты с известными метастазами в головной мозг, завершившие лучевую терапию всего головного мозга, стереотаксическую радиохирургию или полную хирургическую резекцию, будут иметь право на участие, если они остаются клинически стабильными, бессимптомными и не принимают стероиды в течение как минимум одного месяца.
8. Все предшествующие химиотерапевтические или связанные с облучением токсические эффекты должны были разрешиться до < степени 2 (после уровней CTCAE V 4.03), за исключением алопеции и бесплодия.
9. Субъекты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 (Приложение II).
10. Предыдущие локорегионарные терапии печени, такие как (химио) эмболизация, радиочастотная или направленная на печень (радио) эмболизация, или системная пептид-рецепторная радионуклеотидная терапия, разрешены, если процедура была выполнена не менее чем за 6 месяцев до подписания формы информированного согласия.
11. Адекватно контролируемое артериальное давление с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД < 150/90 мм рт. ст. при скрининге и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до визита для скрининга.
12. Адекватная функция почек определяется как расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта (Приложение III).

13. Адекватная функция костного мозга, определяемая как:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (≥ 1,5 × 103/мкл).
    2. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 × 109/л).
    3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
14. Адекватная функция свертывания крови, о чем свидетельствует международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5. Допускается профилактическая терапия низкомолекулярным гепарином.

15. Адекватная функция печени:

    1. Билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии или синдрома Жильбера.
    2. Щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН (≤ 5 × ВГН, если у субъекта есть метастазы в печень).
16. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет на момент получения информированного согласия.

17. Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность бета-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) 25 МЕ/л или эквивалентных единиц при исходном визите (и/или в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата). .

    Женщины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, полное половое воздержание*, внутриматочную спираль, метод двойного барьера, такой как презерватив + спермицид или презерватив + диафрагма со спермицидом, или иметь вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией). *) в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после введения исследуемого препарата. Единственными субъектами, которые будут освобождены от этого требования, являются женщины в постменопаузе (определяемые как женщины с аменореей в течение не менее 12 месяцев подряд в соответствующей возрастной группе без другой известной или предполагаемой первичной причины) или субъекты, которые были стерилизованы хирургическим путем или стерильность которых доказана иным образом (например, двусторонняя перевязка маточных труб с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы, гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы).

    Женщины, использующие пероральные гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительный барьерный метод, поскольку неизвестно, может ли ленватиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов. Все женщины с репродуктивным потенциалом, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального контрацептива в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после него. отмена исследуемого препарата.

    ** Сексуальное воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.

18. Субъекты мужского пола, которые являются партнерами женщин детородного возраста, должны использовать или их партнеры должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, презерватив + спермицид, презерватив + диафрагма со спермицидом, ВМС), начиная как минимум за 1 менструальный цикл до начала приема исследуемого препарата ( s), в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, если только они не воздерживаются от половой жизни или не перенесли успешную вазэктомию. Те, чьи партнеры используют гормональные противозачаточные средства, также должны использовать дополнительный одобренный метод контрацепции, как описано ранее.
19. Добровольное предоставление письменного информированного согласия, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

1. Классификация ВОЗ G3 нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта.
2. Две или более предыдущих линий таргетной терапии панкреатического происхождения и любая предыдущая линия таргетной терапии желудочно-кишечного происхождения или любое текущее антипролиферативное лечение распространенных/метастатических нейроэндокринных опухолей, за исключением терапии аналогами соматостатина.
3. Более одной предшествующей линии химиотерапии при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.
4. Предыдущая химиотерапия при нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта.
5. Предшествующее лечение ленватинибом.
6. Субъекты, которые получали какое-либо противораковое лечение в течение 21 дня или любое исследуемое средство в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и должны были оправиться от какой-либо токсичности, связанной с предыдущим противораковым лечением. Это не относится к применению аналогов соматостатина для симптоматической терапии.
7. Серьезная операция в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
8. Субъекты, имеющие > 1+ протеинурии при анализе мочи с помощью тест-полосок, должны пройти 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с содержанием белка в моче ≥ 1 г/24 ч не будут допущены к участию.
9. Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, по мнению исследователя, которое может повлиять на абсорбцию ленватиниба.
10. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения. Фракция выброса левого желудочка на эхокардиограмме должна быть не менее 50%.
11. Удлинение интервала QTcF до > 480 мс.
12. Кровотечения или тромботические расстройства или использование антикоагулянтов, таких как варфарин или аналогичные препараты, требующие терапевтического мониторинга международного нормализованного отношения (МНО). Разрешено лечение низкомолекулярным гепарином (НМГ).
13. Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
14. Активная инфекция (любая инфекция, требующая лечения).
15. Активное злокачественное новообразование в течение последних 5 лет (за исключением обязательно пролеченной меланомы in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки).
16. Известная непереносимость или повышенная чувствительность к действующему веществу (или любому из вспомогательных веществ).
17. Любое медицинское или иное состояние, которое, по мнению исследователя, исключает участие в клиническом исследовании.
18. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
19. Документально подтвержденное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
20. Пациенты с предшествующей историей несоблюдения медицинских режимов.