Genterapi ved behandling av pasienter med humant immunsviktvirusrelatert lymfom som mottar stamcelletransplantasjon

Inklusjonskriterier

• Inklusjonskriterier knyttet til type og status for lymfom, ett av følgende må være gjeldende:

  • Biopsibevist mellomliggende eller høygradig non-Hodgkins lymfom, som oppfyller ett av følgende kriterier (tidslinje 8 måneder før innmelding i screeningsegmentet):

    - I delvis remisjon,

    - Tilbakefall etter innledende fullstendig remisjon,

    - Mislykket induksjonsterapi, men reagerer på bergingsterapi (dvs. kjemosensitiv sykdom),

    - I fullstendig remisjon med høyrisikofunksjoner som spesifisert av International Prognostic Index.

  • Biopsi-bevist follikulær lymfom i avansert stadium, som har mislyktes i minst to behandlingslinjer med multi-agent kjemoterapi, men som reagerer på salvage-terapi, dvs. kjemosensitiv sykdom) (tidslinje 8 måneder før innmelding i screeningsegmentet).
  • Biopsibevist avansert stadium Mantelcellelymfom med Ki-67 > 10 % i første fullstendige remisjon (tidslinje 8 måneder før innmelding i screeningsegmentet).

  • Biopsi-påvist Hodgkins lymfom, oppfyller ett av følgende kriterier (tidslinje 8 måneder før påmelding).

    - Ved første eller større tilbakefall etter innledende fullstendig remisjon,

    - I delvis remisjon,

    - Mislykket induksjonsterapi, men reagerer på salvage-terapi (dvs. kjemosensitiv sykdom).

  • Biopsi-påvist Burkitts lymfom, som oppfyller ett av følgende kriterier (tidslinje 8 måneder før påmelding):

    - I andre fullstendige remisjon etter tilbakefall etter innledende fullstendig remisjon,

    - Mislykket induksjonsterapi, men reagerer (svært god delvis remisjon, fullstendig remisjon eller nesten fullstendig remisjon) på bergingsterapi (dvs. kjemosensitiv sykdom).

  • Biopsipåviste plasmablastiske lymfomer, eller perifert T-celle lymfom (med unntak av ALK+ type i første eller andre fullstendige remisjon) *MERK: Pasienter som oppfyller følgende kriterier er unntatt fra 8-måneders tidslinje og krever ikke ytterligere biopsi:

    • Pasienter som aldri har oppnådd en fullstendig remisjon på det siste biopsipåviste sykdomsstedet og gikk videre til neste behandling, oppnådde da en fullstendig remisjon.
    • Pasienter som fikk raskt tilbakefall (innen 3 måneder etter siste kjemoterapi) og nå har oppnådd fullstendig remisjon med salvage-terapi.

• Inklusjonskriterier knyttet til HIV-1-status

  • HIV-1-infeksjon, som dokumentert av enhver føderalt godkjent, lisensiert HIV-hurtigtest utført i forbindelse med screening (eller ELISA, testsett, og bekreftet med Western blot eller annen godkjent test). Alternativt kan denne dokumentasjonen inkludere en journal som viser at en annen lege har dokumentert deltakerens HIV-status basert på enten: 1) godkjente diagnostiske tester, eller 2) den henvisende legens skriftlige journal om at HIV-infeksjon er dokumentert, med støtteinformasjon om deltakerens relevante medisinske historie og/eller nåværende behandling av HIV-infeksjon.
  • Må være på et anti-HIV-regime med flere legemidler (unntatt zidovudin [AZT, ZDV, etrovir® eller midler som inneholder zidovudin (f.eks. Combivir® og Trizivir®)), og efavirenz [Sustiva®, eller midler som inneholder efavirenz (f.eks. Atripla®)]).

Deltakere på zidovudin [AZT, ZDV, Retrovir®; inkludert Combivir® og Trizivir®] og efavirenz [Sustiva®; inkludert Atripla®] må bytte til et alternativt regime uten forventede legemiddelinteraksjoner eller myelosuppressive egenskaper basert på kjente virusresistensmønstre og/eller ART-historie, slik som raltegravir og Truvada (emtricitabin og tenofovir) minst to uker før transplantasjonen.

o Deltakere som tar ART må tilfredsstille ett av følgende:

• Upåviselig HIV-virusmengde (< 50 kopier/ml). For pasienter som har hatt negativ viral belastning de siste 6 månedene og ingen kjent HIV-virusmengde >500 kopier/ml i løpet av de siste 6 månedene, er mindre svingninger i virusmengden (isolerte eskaleringer opp til 500 kopier/ml) akseptable. Deltakerens historie med negative virusbelastninger kan dokumenteres med nylige laboratorieresultater og/eller journal fra deltakerens HIV-pleier.
• Hvis virusmengden kan påvises ved < 2000 kopier/ml, må det utføres en gjennomgang av tidligere antiretrovirale regimer eller tidligere genotypiske eller fenotypiske tester som indikerer evnen til å undertrykke virus fullt ut ved tilsetning av sensitive legemidler. Denne gjennomgangen vil bli utført av protokoll ID-teamet eller ID-spesialisten som tar seg av pasienten.
• Hvis virusmengden kan påvises ved ≥ 2000 kopier/ml, må en gjeldende HIV-genotype og/eller -fenotype innhentes. Hvis et HAART-regime som pasientens virus er følsomt for kan bestemmes basert på genotype og tidligere antiretroviral erfaring, vil pasienten bli ansett som kvalifisert i denne forbindelse. Denne gjennomgangen vil bli utført av protokoll ID-teamet eller ID-spesialisten som tar seg av pasienten.

Generelle inkluderingskriterier (tidslinje: innen 8 uker før påmelding til screeningsegmentet, med mindre annet er spesifisert)

• Karnofskys ytelsesstatus på 70–100 %. ECOG-ytelsesstatus <2
• SGOT og SGPT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN). Serumbilirubin ≤ 2,5 ganger ULN bortsett fra deltakere som bruker atazanavir eller indinavir, eller med forhøyet indirekte bilirubin relatert til bilirubinkonjugasjonsproblemer som Gilberts sykdom, forutsatt at deltakerens direkte bilirubin er innenfor normale institusjonelle grenser.
• Deltakere som er hepatitt C-virusantistoffpositive eller hepatitt B-virusoverflateantigenpositive må være fri for kliniske bevis på skrumplever, som bestemt av hovedforskeren i samråd med den institusjonelle gastroenterologiske tjenesten.
• Deltakere med hepatitt B bør være på passende antiviral terapi på tidspunktet for transplantasjonen, og deres virusmengde skal være negativ.
• Serumkreatinin ≤ 2 ganger ULN.
• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min med den modifiserte Cockcroft-Gault-formelen.
• PT/PTT ≤ 2 ganger øvre normalgrense (ULN), eller internasjonalt normalisert forhold (INR)/PTT ≤ 2 ganger ULN.
• FEV-1 eller DLCO (korrigert for hemoglobin) ≥ 50 % predikert.
• LVEF ≥ 50 % ved 2D EKKO- eller MUGA-skanning.
• Ikke gravid eller ammende, med negativ serumgraviditetstest. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi kondisjoneringsregimet har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med BEAM, bør amming avbrytes. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Deltakerne bør godta å praktisere effektive prevensjonstiltak og å bruke minst én prevensjonsmetode i løpet av studien og i 3 måneder etter transplantasjon.

• Alder ≥18 år. Fordi bare transplantasjonssentre for voksne deltar som studiesteder.

  • Forventet levetid på mer enn 3 måneder.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
  • Mottak av en stabil ART-kur i minst 3 uker før påmelding.

Eksklusjonskriterier

Deltakere som ikke oppfyller kriteriene som er oppført ovenfor, er ikke kvalifisert. I tillegg vil tilstedeværelsen av noen av følgende forhold ekskludere en deltaker fra studieregistrering (tidslinjen for alle eksklusjonskriteriene er innen 8 uker før påmelding i screeningssegmentet):

• Deltakere med > 5 % involvering av benmarg av ondartede celler (enten ved manuell telling eller flowcytometri) før stamcelleinnsamling.
• Deltakere med unormal cytogenetikk i benmargen som ikke er relatert til lymfomet, og som ikke anses å være konstitusjonelle.
• Deltakere med uforklarlig anemi og/eller trombocytopeni.
• Deltakere med klare bevis på myeloproliferative lidelser, eller myelodysplastiske lidelser i marg.
• Tilstedeværelse av aktiv CNS-sykdom på evalueringstidspunktet (parenkymalt eller leptomeningealt).
• Enhver historie med HIV-1 assosiert encefalopati.
• Deltakere med vedvarende lave CD4-tall mindre enn 200 og en historie med AIDS-definerende infeksjoner de siste 6 månedene før screening er ekskludert fra studien.
• Symptomatisk/aktiv bakteriell eller soppinfeksjon eller annen opportunistisk infeksjon.
• Aktiv CMV-retinitt, eller annen aktiv CMV-relatert organdysfunksjon.
• Tilbakefall av pneumocystis carinii pneumoni i løpet av det siste året før innskrivning.
• Intraktabel, alvorlig diaré, definert som > 1.500 cc diarévæske per dag, eller diaré som forårsaker vedvarende alvorlige elektrolyttavvik, eller hypoalbuminemi.
• Anamnese med aktiv myokardiskemi, kardiomyopati, ukontrollert dysrytmi eller kongestiv hjertesvikt i løpet av de siste 6 månedene før innmelding.
• Demens av noe slag.
• Anfall innen de siste 12 månedene før påmelding.
• Anamnese med grad III hemorragisk cystitt på grunn av tidligere cyklofosfamid-kjemoterapi.
• Anamnese med annen tidligere malignitet, unntatt plateepitelkarsinom i livmorhalsen eller anus, overfladisk basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller annen malignitet behandlet kurativt for mer enn 5 år siden før registrering.
• Aktiv psykososial tilstand som ville hindre studieoverholdelse og oppfølging.
• Enhver oppfattet manglende evne til å gi informert samtykke direkte (og uten midler fra en verge).
• Enhver medisinsk eller fysisk kontraindikasjon, eller annen manglende evne til å gjennomgå HPC-innsamling.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.