Terapia génica en el tratamiento de pacientes con linfoma relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana que reciben trasplante de células madre

Criterios de inclusión

• Criterios de inclusión asociados con el tipo y estado del linfoma, uno de los siguientes debe ser aplicable:

  • Linfoma no Hodgkin de grado alto o intermedio comprobado por biopsia, que cumpla uno de los siguientes criterios (plazo 8 meses antes de la inscripción en el segmento de detección):

    - En remisión parcial,

    - Recaído después de la remisión completa inicial,

    - Terapia de inducción fallida, pero responde a la terapia de rescate (es decir, enfermedad quimiosensible),

    - En remisión completa con características de alto riesgo según lo especificado por el Índice Pronóstico Internacional.

  • Linfoma folicular en estadio avanzado comprobado por biopsia, que no ha dado resultado en al menos dos líneas de quimioterapia multifarmacológica, pero responde a la terapia de rescate, es decir, enfermedad quimiosensible) (plazo 8 meses antes de la inscripción en el segmento de detección).
  • Linfoma de células del manto en etapa avanzada comprobado por biopsia con Ki-67 > 10 % en la primera remisión completa (línea de tiempo 8 meses antes de la inscripción en el segmento de detección).

  • Linfoma de Hodgkin comprobado por biopsia, que cumple con uno de los siguientes criterios (plazo 8 meses antes de la inscripción).

    - En la primera o mayor recaída después de la remisión completa inicial,

    - En remisión parcial,

    - Terapia de inducción fallida, pero responde a la terapia de rescate (es decir, enfermedad quimiosensible).

  • Linfoma de Burkitt comprobado por biopsia, que cumple uno de los siguientes criterios (plazo 8 meses antes de la inscripción):

    - En la segunda remisión completa después de la recaída después de la remisión completa inicial,

    - Terapia de inducción fallida, pero responde (muy buena remisión parcial, remisión completa o remisión casi completa) a la terapia de rescate (es decir, enfermedad quimiosensible).

  • Linfomas plasmablásticos comprobados por biopsia o linfoma de células T periféricas (con la excepción del tipo ALK+ en la primera o segunda remisión completa) *NOTA: Los pacientes que cumplan con los siguientes criterios están exentos del plazo de 8 meses y no requieren una biopsia adicional:

    • Los pacientes que nunca lograron una remisión completa en el último sitio de enfermedad comprobado por biopsia y pasaron a la siguiente terapia luego lograron una remisión completa.
    • Pacientes que recayeron rápidamente (dentro de los 3 meses de su última quimioterapia) y ahora lograron una remisión completa con terapia de rescate.

• Criterios de inclusión asociados con el estado serológico respecto al VIH-1

  • Infección por VIH-1, según lo documentado por cualquier prueba rápida de VIH autorizada y aprobada por el gobierno federal realizada junto con la detección (o ELISA, kit de prueba y confirmada por Western blot u otra prueba aprobada). Alternativamente, esta documentación puede incluir un registro que demuestre que otro médico ha documentado el estado de VIH del participante en base a: 1) pruebas de diagnóstico aprobadas, o 2) el registro escrito del médico remitente de que se documentó la infección por VIH, con información de respaldo sobre el historial médico relevante del participante. antecedentes y/o tratamiento actual de la infección por VIH.
  • Debe estar en un régimen anti-VIH de múltiples medicamentos (excluyendo zidovudina [AZT, ZDV, etrovir® o agentes que contienen zidovudina (p. ej., Combivir® y Trizivir®)] y efavirenz [Sustiva® o agentes que contienen efavirenz (p. ej., Atripla®)]).

Participantes en zidovudina [AZT, ZDV, Retrovir®; incluyendo Combivir® y Trizivir®] y efavirenz [Sustiva®; incluyendo Atripla®] debe cambiar a un régimen alternativo sin interacciones farmacológicas anticipadas o propiedades mielosupresoras basadas en patrones de resistencia viral conocidos y/o antecedentes de TAR, como raltegravir y Truvada (emtricitabina y tenofovir) al menos dos semanas antes del trasplante.

o El participante que toma ART debe cumplir con uno de los siguientes:

• Carga viral del VIH indetectable (< 50 copias/mL). Para los pacientes que han tenido cargas virales negativas en los últimos 6 meses y sin una carga viral del VIH conocida >500 copias/mL en los últimos 6 meses, son aceptables las fluctuaciones menores de la carga viral (aumentos aislados de hasta 500 copias/mL). El historial de cargas virales negativas del participante puede documentarse con resultados de laboratorio recientes y/o un registro del proveedor de atención del VIH del participante.
• Si la carga viral es detectable a < 2000 copias/mL, se debe realizar una revisión de los regímenes antirretrovirales previos o pruebas genotípicas o fenotípicas anteriores que indiquen la capacidad de suprimir completamente el virus mediante la adición de medicamentos sensibles. Esta revisión la llevará a cabo el equipo de identificación del protocolo o el especialista en identificación que atiende al paciente.
• Si la carga viral es detectable en ≥ 2000 copias/mL, se debe obtener un genotipo y/o fenotipo de VIH actual. Si se puede determinar un régimen HAART al que el virus del paciente sea sensible en función del genotipo y la experiencia previa con antirretrovirales, entonces el paciente se considerará elegible en este sentido. Esta revisión la llevará a cabo el equipo de identificación del protocolo o el especialista en identificación que atiende al paciente.

Criterios generales de inclusión (plazo: dentro de las 8 semanas anteriores a la inscripción en el segmento de selección, a menos que se especifique lo contrario)

• Estado funcional de Karnofsky de 70-100%. Estado funcional ECOG <2
• SGOT y SGPT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal (ULN). Bilirrubina sérica ≤ 2,5 veces el LSN, excepto para los participantes que toman atazanavir o indinavir, o con bilirrubina indirecta elevada relacionada con problemas de conjugación de bilirrubina, como la enfermedad de Gilbert, siempre que la bilirrubina directa del participante se encuentre dentro de los límites institucionales normales.
• Los participantes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos o antígenos de superficie del virus de la hepatitis B deben estar libres de evidencia clínica de cirrosis según lo determine el investigador principal en consulta con el Servicio de Gastroenterología institucional.
• Los participantes con hepatitis B deben recibir la terapia antiviral adecuada en el momento del trasplante y su carga viral debe ser negativa.
• Creatinina sérica ≤ 2 veces ULN.
• Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min por la fórmula modificada de Cockcroft-Gault.
• PT/PTT ≤ 2 veces el límite superior de lo normal (LSN), o razón internacional normalizada (INR)/PTT ≤ 2 veces el ULN.
• FEV-1 o DLCO (corregido por hemoglobina) ≥ 50 % del valor teórico.
• FEVI ≥ 50% por ECO 2D o exploración MUGA.
• No embarazada ni lactando, con prueba de embarazo en suero negativa. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el régimen de acondicionamiento tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con BEAM, se debe interrumpir la lactancia. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los participantes deben aceptar practicar precauciones anticonceptivas efectivas y usar al menos un método anticonceptivo durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores al trasplante.

• Edad ≥18 años. Porque solo los centros de trasplante para adultos participan como sitios de estudio.

  • Esperanza de vida mayor a 3 meses.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  • Recibir un régimen de TAR estable durante al menos 3 semanas antes de la inscripción.

Criterio de exclusión

Los participantes que no cumplan con los criterios enumerados anteriormente, no son elegibles. Además, la presencia de cualquiera de las siguientes condiciones excluirá a un participante de la inscripción en el estudio (el plazo para todos los criterios de exclusión es dentro de las 8 semanas anteriores a la inscripción en el segmento de selección):

• Participantes con > 5 % de afectación de la médula ósea por células malignas (ya sea mediante recuento manual o citometría de flujo) antes de la recolección de células madre.
• Participantes con cualquier citogenética anormal en la médula ósea no relacionada con el linfoma y que no se considere constitucional.
• Participantes con anemia o trombocitopenia inexplicable.
• Participantes con evidencia clara de trastornos mieloproliferativos o trastornos mielodisplásicos en la médula.
• Presencia de alguna enfermedad activa del SNC en el momento de la evaluación (parenquimatosa o leptomeníngea).
• Cualquier antecedente de encefalopatía asociada al VIH-1.
• Los participantes con recuentos persistentemente bajos de CD4 inferiores a 200 y antecedentes de cualquier infección definitoria de SIDA en los últimos 6 meses antes de la selección se excluyen del estudio.
• Sintomática/activa bacteriana, fúngica o cualquier otra infección oportunista.
• Retinitis activa por CMV u otra disfunción orgánica relacionada con CMV activa.
• Recaída de neumonía por Pneumocystis carinii en el último año antes de la inscripción.
• Diarrea grave intratable, definida como > 1.500 cc de líquido diarreico por día, o diarrea que causa anomalías electrolíticas graves persistentes o hipoalbuminemia.
• Antecedentes de isquemia miocárdica activa, miocardiopatía, arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 6 meses antes de la inscripción.
• Demencia de cualquier tipo.
• Convulsiones en los últimos 12 meses antes de la inscripción.
• Antecedentes de cistitis hemorrágica de grado III debido a quimioterapia previa con ciclofosfamida.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas previas, excepto carcinoma de células escamosas del cuello uterino o del ano, cáncer de piel de células escamosas o de células basales superficiales u otras neoplasias malignas tratadas curativamente hace más de 5 años antes de la inscripción.
• Condición psicosocial activa que dificultaría el cumplimiento y seguimiento del estudio.
• Cualquier incapacidad percibida para proporcionar directamente el consentimiento informado (y sin los medios de un tutor legal).
• Cualquier contraindicación médica o física, u otra incapacidad para someterse a la recolección de HPC.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.