Terapia genica nel trattamento di pazienti con linfoma correlato al virus dell'immunodeficienza umana sottoposti a trapianto di cellule staminali

Criterio di inclusione

• Criteri di inclusione associati al tipo e allo stato del linfoma, deve essere applicabile uno dei seguenti:

  • Linfoma non-Hodgkin di grado intermedio o alto comprovato da biopsia, che soddisfa uno dei seguenti criteri (linea temporale 8 mesi prima dell'arruolamento nel segmento di screening):

    - In remissione parziale,

    - Recidivato dopo la remissione completa iniziale,

    - Terapia di induzione fallita, ma risponde alla terapia di salvataggio (cioè malattia chemiosensibile),

    - In remissione completa con caratteristiche ad alto rischio come specificato dall'indice prognostico internazionale.

  • Linfoma follicolare in stadio avanzato comprovato da biopsia, che ha fallito almeno due linee di terapia chemioterapica multiagente, ma risponde alla terapia di salvataggio (malattia chemiosensibile) (linea temporale 8 mesi prima dell'arruolamento nel segmento di screening).
  • Linfoma mantellare in stadio avanzato comprovato da biopsia con Ki-67> 10% nella prima remissione completa (linea temporale 8 mesi prima dell'arruolamento nel segmento di screening).

  • Linfoma di Hodgkin provato da biopsia, che soddisfa uno dei seguenti criteri (linea temporale 8 mesi prima dell'arruolamento).

    - Nella prima o maggiore ricaduta dopo la remissione completa iniziale,

    - In remissione parziale,

    - Terapia di induzione fallita, ma risponde alla terapia di salvataggio (cioè malattia chemiosensibile).

  • Linfoma di Burkitt comprovato da biopsia, che soddisfa uno dei seguenti criteri (linea temporale 8 mesi prima dell'arruolamento):

    - Nella seconda remissione completa dopo la ricaduta successiva alla remissione completa iniziale,

    - Terapia di induzione fallita, ma risponde (remissione parziale molto buona, remissione completa o remissione quasi completa) alla terapia di salvataggio (cioè malattia chemiosensibile).

  • Linfomi plasmablastici comprovati da biopsia o linfoma a cellule T periferiche (ad eccezione del tipo ALK+ in prima o seconda remissione completa) *NOTA: i pazienti che soddisfano i seguenti criteri sono esentati dal periodo di 8 mesi e non richiedono biopsia aggiuntiva:

    • I pazienti che non hanno mai raggiunto una remissione completa nell'ultimo sito di malattia comprovato da biopsia e sono passati alla terapia successiva hanno ottenuto una remissione completa.
    • Pazienti che hanno avuto una rapida ricaduta (entro 3 mesi dall'ultima chemioterapia) e ora hanno ottenuto una remissione completa con la terapia di salvataggio.

• Criteri di inclusione associati allo stato HIV-1

  • Infezione da HIV-1, come documentata da qualsiasi test rapido HIV autorizzato a livello federale eseguito insieme allo screening (o ELISA, kit di test e confermato da Western blot o altro test approvato). In alternativa, questa documentazione può includere una registrazione che dimostri che un altro medico ha documentato lo stato HIV del partecipante sulla base di: 1) test diagnostici approvati o 2) la registrazione scritta del medico curante che l'infezione da HIV è stata documentata, con informazioni di supporto sulla relativa cartella clinica del partecipante anamnesi e/o attuale gestione dell'infezione da HIV.
  • Deve essere in un regime anti-HIV multi-farmaco (escluso zidovudina [AZT, ZDV, etrovir® o agenti contenenti zidovudina (ad es. Combivir® e Trizivir®)] ed efavirenz [Sustiva® o agenti contenenti efavirenz (ad es. Atripla®)]).

Partecipanti a zidovudina [AZT, ZDV, Retrovir®; compresi Combivir® e Trizivir®] ed efavirenz [Sustiva®; incluso Atripla®] deve passare a un regime alternativo senza interazioni farmaco-farmaco previste o proprietà mielosoppressive sulla base di modelli di resistenza virale noti e/o anamnesi di ART, come raltegravir e Truvada (emtricitabina e tenofovir) almeno due settimane prima del trapianto.

o Il partecipante che prende le ART deve soddisfare uno dei seguenti requisiti:

• Carica virale HIV non rilevabile (< 50 copie/mL). Per i pazienti che hanno avuto una carica virale negativa negli ultimi 6 mesi e nessuna carica virale nota dell'HIV >500 copie/mL negli ultimi 6 mesi, sono accettabili lievi fluttuazioni della carica virale (aumento isolato fino a 500 copie/mL). La storia del partecipante di cariche virali negative può essere documentata con recenti risultati di laboratorio e/o un record del fornitore di cure per l'HIV del partecipante.
• Se la carica virale è rilevabile a < 2000 copie/mL, è necessario eseguire una revisione dei precedenti regimi antiretrovirali o dei precedenti test genotipici o fenotipici che indichino la capacità di sopprimere completamente il virus mediante l'aggiunta di farmaci sensibili. Questa revisione sarà effettuata dal team di identificazione del protocollo o dallo specialista di identificazione che si prende cura del paziente.
• Se la carica virale è rilevabile a ≥ 2000 copie/mL, è necessario ottenere un genotipo e/o fenotipo HIV attuale. Se un regime HAART a cui il virus del paziente è sensibile può essere determinato sulla base del genotipo e della precedente esperienza antiretrovirale, allora il paziente sarà considerato idoneo a questo riguardo. Questa revisione sarà effettuata dal team di identificazione del protocollo o dallo specialista di identificazione che si prende cura del paziente.

Criteri generali di inclusione (cronologia: entro 8 settimane prima dell'iscrizione al segmento di screening, se non diversamente specificato)

• Performance status Karnofsky del 70-100%. Stato delle prestazioni ECOG <2
• SGOT e SGPT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN). Bilirubina sierica ≤ 2,5 volte ULN ad eccezione dei partecipanti che assumono atazanavir o indinavir o con elevata bilirubina indiretta correlata a problemi di coniugazione della bilirubina come la malattia di Gilbert, a condizione che la bilirubina diretta del partecipante rientri nei normali limiti istituzionali.
• I partecipanti che sono positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C o positivi all'antigene di superficie del virus dell'epatite B devono essere privi di evidenza clinica di cirrosi come determinato dal ricercatore principale in consultazione con il servizio di gastroenterologia istituzionale.
• I partecipanti con epatite B dovrebbero essere sottoposti a un'appropriata terapia antivirale al momento del trapianto e la loro carica virale dovrebbe essere negativa.
• Creatinina sierica ≤ 2 volte ULN.
• Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault modificata.
• PT/PTT ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN) o rapporto normalizzato internazionale (INR)/PTT ≤ 2 volte l'ULN.
• FEV-1 o DLCO (corretto per l'emoglobina) ≥ 50% del predetto.
• LVEF ≥ 50% mediante scansione 2D ECHO o MUGA.
• Non incinta o in allattamento, con test di gravidanza su siero negativo. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il regime di condizionamento ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con BEAM, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I partecipanti devono accettare di praticare efficaci precauzioni contraccettive e di utilizzare almeno un metodo di contraccezione per la durata dello studio e per 3 mesi dopo il trapianto.

• Età ≥18 anni. Perché solo i centri di trapianto per adulti partecipano come siti di studio.

  • Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • Ricezione di un regime ART stabile per almeno 3 settimane prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione

I partecipanti che non soddisfano i criteri sopra elencati non sono ammissibili. Inoltre, la presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni escluderà un partecipante dall'iscrizione allo studio (la tempistica per tutti i criteri di esclusione è entro 8 settimane prima dell'iscrizione al segmento di screening):

• - Partecipanti con > 5% di coinvolgimento del midollo osseo da parte di cellule maligne (tramite conteggio manuale o citometria a flusso) prima della raccolta delle cellule staminali.
• - Partecipanti con qualsiasi citogenetica anormale nel midollo osseo non correlato al linfoma e non ritenuto costituzionale.
• - Partecipanti con anemia inspiegabile e/o trombocitopenia.
• - Partecipanti con chiara evidenza di disturbi mieloproliferativi o disturbi mielodisplastici nel midollo.
• Presenza di qualsiasi malattia attiva del SNC al momento della valutazione (parenchimale o leptomeningea).
• Qualsiasi storia di encefalopatia associata a HIV-1.
• I partecipanti con conta CD4 persistentemente bassa inferiore a 200 e una storia di qualsiasi infezione che definisce l'AIDS negli ultimi 6 mesi prima dello screening sono esclusi dallo studio.
• Batterica sintomatica/attiva, o fungina, o qualsiasi altra infezione opportunistica.
• Retinite attiva da CMV o altra disfunzione d'organo attiva correlata a CMV.
• Recidiva di polmonite da pneumocystis carinii nell'ultimo anno prima dell'arruolamento.
• Diarrea grave e intrattabile, definita come > 1.500 cc di liquidi diarroici al giorno, o diarrea che causa alterazioni elettrolitiche gravi e persistenti, o ipoalbuminemia.
• Storia di ischemia miocardica attiva, cardiomiopatia, aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Demenza di qualsiasi tipo.
• Sequestri negli ultimi 12 mesi prima dell'iscrizione.
• Storia di cistite emorragica di grado III dovuta a precedente chemioterapia con ciclofosfamide.
• - Storia di altri tumori maligni precedenti, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose della cervice o dell'ano, del carcinoma basocellulare superficiale o della pelle a cellule squamose o di altri tumori maligni trattati in modo curativo più di 5 anni fa prima dell'arruolamento.
• Condizione psicosociale attiva che ostacolerebbe la compliance allo studio e il follow-up.
• Qualsiasi incapacità percepita di fornire direttamente (e senza i mezzi di un tutore legale) il consenso informato.
• Qualsiasi controindicazione medica o fisica o altra incapacità di sottoporsi alla raccolta HPC.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.