Genová terapie při léčbě pacientů s lymfomem souvisejícím s virem lidské imunodeficience po transplantaci kmenových buněk

Kritéria pro zařazení

• Kritéria pro zařazení spojená s typem a stavem lymfomu, musí platit jedno z následujících:

  • Biopticky ověřený nehodgkinský lymfom středního nebo vysokého stupně, splňující jedno z následujících kritérií (časová osa 8 měsíců před zařazením do screeningového segmentu):

    - v částečné remisi,

    - relaps po počáteční úplné remisi,

    - Selhala indukční terapie, ale reaguje na záchrannou terapii (tj. chemosenzitivní onemocnění),

    - V kompletní remisi s vysoce rizikovými rysy, jak je specifikováno Mezinárodním prognostickým indexem.

  • Biopticky prokázaný folikulární lymfom v pokročilém stadiu, který selhal alespoň ve dvou liniích terapie multiagentní chemoterapií, ale reaguje na záchrannou terapii, tj. chemosenzitivní onemocnění) (časová osa 8 měsíců před zařazením do segmentu screeningu).
  • Biopsií prokázané pokročilé stadium lymfomu z plášťových buněk s Ki-67 > 10 % v první kompletní remisi (časová osa 8 měsíců před zařazením do screeningového segmentu).

  • Biopticky prokázaný Hodgkinův lymfom splňující jedno z následujících kritérií (časová osa 8 měsíců před zařazením).

    - Při prvním nebo větším relapsu po počáteční kompletní remisi,

    - v částečné remisi,

    - Selhala indukční terapie, ale reaguje na záchrannou terapii (tj. chemosenzitivní onemocnění).

  • Biopsií prokázaný Burkittův lymfom splňující jedno z následujících kritérií (časová osa 8 měsíců před zařazením):

    - V druhé kompletní remisi po relapsu po počáteční kompletní remisi,

    - Selhala indukční terapie, ale odpovídá (velmi dobrá částečná remise, kompletní remise nebo téměř úplná remise) na záchrannou terapii (tj. chemosenzitivní onemocnění).

  • Biopsií prokázané plazmablastické lymfomy nebo lymfom periferních T buněk (s výjimkou typu ALK+ v první nebo druhé kompletní remisi) *POZNÁMKA: Pacienti splňující následující kritéria jsou vyňati z 8měsíční časové osy a nevyžadují další biopsii:

    • Pacienti, kteří nikdy nedosáhli kompletní remise na posledním biopsií prokázaném místě onemocnění a pokračovali v další terapii, pak dosáhli kompletní remise.
    • Pacienti, u kterých došlo k rychlému relapsu (do 3 měsíců od poslední chemoterapie) a nyní dosáhli kompletní remise pomocí záchranné terapie.

• Kritéria pro zařazení spojená se statusem HIV-1

  • Infekce HIV-1, jak je zdokumentována jakýmkoli federálně schváleným, licencovaným rychlým testem HIV prováděným ve spojení se screeningem (nebo testem ELISA, testovací soupravou a potvrzeným Western blotem nebo jiným schváleným testem). Případně může tato dokumentace obsahovat záznam prokazující, že jiný lékař zdokumentoval HIV status účastníka buď na základě: 1) schválených diagnostických testů, nebo 2) písemného záznamu odesílajícího lékaře, že byla zdokumentována infekce HIV, s podpůrnými informacemi o příslušném zdravotním stavu účastníka. anamnéza a/nebo současná léčba infekce HIV.
  • Musí být na vícelékovém anti-HIV režimu (s výjimkou zidovudinu [AZT, ZDV, etrovir® nebo látek obsahujících zidovudin (např. Combivir® a Trizivir®)] a efavirenzu [Sustiva® nebo látek obsahujících efavirenz (např. Atripla®)]).

Účastníci na zidovudinu [AZT, ZDV, Retrovir®; včetně Combivir® a Trizivir®] a efavirenz [Sustiva®; včetně přípravku Atripla®] musí přejít na alternativní režim bez předpokládaných lékových interakcí nebo myelosupresivních vlastností založených na známých vzorech virové rezistence a/nebo anamnéze ART, jako je raltegravir a Truvada (emtricitabin a tenofovir), alespoň dva týdny před transplantací.

o Účastník užívající ART musí splňovat jednu z následujících podmínek:

• Nedetekovatelná virová nálož HIV (< 50 kopií/ml). U pacientů, kteří měli negativní virovou nálož v posledních 6 měsících a žádnou známou virovou nálož HIV >500 kopií/ml během posledních 6 měsíců, jsou přijatelné menší výkyvy virové nálože (izolované eskalace až do 500 kopií/ml). Účastníkova historie negativních virových zátěží může být zdokumentována nedávnými laboratorními výsledky a/nebo záznamem od poskytovatele péče o HIV účastníka.
• Pokud je virová nálož detekovatelná při < 2000 kopiích/ml, musí být proveden přehled předchozích antiretrovirových režimů nebo předchozí genotypové nebo fenotypové testování, které ukazuje na schopnost plně potlačit virus přidáním citlivých léků. Toto přezkoumání provede tým pro identifikaci protokolu nebo specialista na ID, který se o pacienta stará.
• Pokud je virová nálož detekovatelná při ≥ 2000 kopiích/ml, je nutné získat aktuální genotyp a/nebo fenotyp HIV. Pokud lze na základě genotypu a předchozích antiretrovirových zkušeností určit režim HAART, na který je pacientův virus citlivý, bude pacient v tomto ohledu považován za způsobilého. Toto přezkoumání provede tým pro identifikaci protokolu nebo specialista na ID, který se o pacienta stará.

Obecná kritéria pro zařazení (časová osa: do 8 týdnů před zařazením do screeningového segmentu, pokud není uvedeno jinak)

• Stav výkonu podle Karnofského 70-100 %. Stav výkonu ECOG <2
• SGOT a SGPT ≤ 2,5násobek horní hranice normálu (ULN). Sérový bilirubin ≤ 2,5krát ULN s výjimkou účastníků, kteří jsou na atazanaviru nebo indinaviru nebo se zvýšeným nepřímým bilirubinem souvisejícím s problémy s konjugací bilirubinu, jako je Gilbertova choroba, za předpokladu, že přímý bilirubin účastníka je v normálních institucionálních limitech.
• Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C nebo pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B, nesmí mít klinické známky cirhózy, jak určí hlavní zkoušející po konzultaci s institucionální gastroenterologickou službou.
• Účastníci s hepatitidou B by měli být v době transplantace na vhodné antivirové léčbě a jejich virová nálož by měla být negativní.
• Sérový kreatinin ≤ 2krát ULN.
• Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce.
• PT/PTT ≤ 2násobek horní hranice normálu (ULN) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/PTT ≤ 2násobek ULN.
• FEV-1 nebo DLCO (upravené na hemoglobin) ≥ 50 % předpovězeno.
• LVEF ≥ 50 % při skenování 2D ECHO nebo MUGA.
• Netěhotná ani kojící, s negativním těhotenským testem v séru. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože přípravný režim má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pomocí BEAM, kojení by mělo být přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Účastníci by se měli dohodnout, že budou praktikovat účinná antikoncepční opatření a používat alespoň jednu metodu antikoncepce po dobu trvání studie a 3 měsíce po transplantaci.

• Věk ≥18 let. Protože jako místa studie se účastní pouze transplantační centra pro dospělé.

  • Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
  • Příjem stabilního režimu ART po dobu alespoň 3 týdnů před zařazením.

Kritéria vyloučení

Účastníci, kteří nesplňují výše uvedená kritéria, nejsou způsobilí. Kromě toho přítomnost kterékoli z následujících podmínek vyloučí účastníka ze zápisu do studie (časová osa pro všechna kritéria vyloučení je do 8 týdnů před zařazením do segmentu screeningu):

• Účastníci s > 5 % postižením kostní dřeně maligními buňkami (buď manuálním počítáním nebo průtokovou cytometrií) před odběrem kmenových buněk.
• Účastníci s jakoukoli abnormální cytogenetikou v kostní dřeni, která nesouvisí s lymfomem a není považována za konstituční.
• Účastníci s nevysvětlitelnou anémií a/nebo trombocytopenií.
• Účastníci s jasnými známkami myeloproliferativních poruch nebo myelodysplastických poruch ve dřeni.
• Přítomnost jakéhokoli aktivního onemocnění CNS v době hodnocení (parenchymální nebo leptomeningeální).
• Jakákoli anamnéza encefalopatie související s HIV-1.
• Účastníci s trvale nízkým počtem CD4 pod 200 a anamnézou jakékoli infekce definující AIDS v posledních 6 měsících před screeningem jsou ze studie vyloučeni.
• Symptomatická/aktivní bakteriální nebo plísňová nebo jakákoli jiná oportunní infekce.
• Aktivní CMV retinitida nebo jiná aktivní orgánová dysfunkce související s CMV.
• Recidiva pneumonie pneumocystis carinii během posledního roku před zařazením do studie.
• Neléčitelný těžký průjem, definovaný jako > 1 500 cc průjmové tekutiny za den, nebo průjem způsobující přetrvávající závažné elektrolytové abnormality nebo hypoalbuminémii.
• Anamnéza aktivní ischemie myokardu, kardiomyopatie, nekontrolované dysrytmie nebo městnavého srdečního selhání během posledních 6 měsíců před zařazením.
• Demence jakéhokoli druhu.
• Záchvaty během posledních 12 měsíců před zápisem.
• Anamnéza hemoragické cystitidy III. stupně v důsledku předchozí chemoterapie cyklofosfamidem.
• Anamnéza jiné předchozí malignity, kromě spinocelulárního karcinomu děložního čípku nebo konečníku, povrchového bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo jiné malignity kurativní léčby před více než 5 lety před zařazením.
• Aktivní psychosociální stav, který by bránil dodržování studie a sledování.
• Jakákoli vnímaná neschopnost přímo (a bez prostředků zákonného zástupce) poskytnout informovaný souhlas.
• Jakákoli zdravotní nebo fyzická kontraindikace nebo jiná neschopnost podstoupit odběr HPC.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.