Terapia gênica no tratamento de pacientes com linfoma relacionado ao vírus da imunodeficiência humana que recebem transplante de células-tronco

Critério de inclusão

• Critérios de inclusão associados ao tipo e estado do linfoma, um dos seguintes deve ser aplicável:

  • Linfoma não Hodgkin intermediário ou de alto grau comprovado por biópsia, atendendo a um dos seguintes critérios (linha do tempo 8 meses antes da inscrição no segmento de triagem):

    - Em remissão parcial,

    - Recidiva após remissão completa inicial,

    - Falha na terapia de indução, mas responde à terapia de resgate (ou seja, doença quimiossensível),

    - Em remissão completa com características de alto risco, conforme especificado pelo Índice Prognóstico Internacional.

  • Linfoma folicular em estágio avançado comprovado por biópsia, que falhou em pelo menos duas linhas de terapia com quimioterapia multiagente, mas responde à terapia de resgate, ou seja, doença quimiossensível) (linha do tempo 8 meses antes da inscrição no segmento de triagem).
  • Linfoma de células do Manto em estágio avançado comprovado por biópsia com Ki-67 > 10% na primeira remissão completa (linha do tempo 8 meses antes da inscrição no segmento de triagem).

  • Linfoma de Hodgkin comprovado por biópsia, atendendo a um dos seguintes critérios (cronograma 8 meses antes da inscrição).

    - Na primeira ou maior recaída após a remissão completa inicial,

    - Em remissão parcial,

    - Falha na terapia de indução, mas responde à terapia de resgate (ou seja, doença quimiossensível).

  • Linfoma de Burkitt comprovado por biópsia, atendendo a um dos seguintes critérios (cronograma 8 meses antes da inscrição):

    - Na segunda remissão completa após recaída após a remissão completa inicial,

    - Falha na terapia de indução, mas responde (remissão parcial muito boa, remissão completa ou remissão quase completa) à terapia de resgate (ou seja, doença quimiossensível).

  • Linfomas plasmablásticos comprovados por biópsia ou linfoma periférico de células T (com exceção do tipo ALK+ na primeira ou segunda remissão completa) *NOTA: Os pacientes que atendem aos seguintes critérios estão isentos do cronograma de 8 meses e não requerem biópsia adicional:

    • Os pacientes que nunca alcançaram uma remissão completa no último local da doença comprovado por biópsia e passaram para a próxima terapia alcançaram uma remissão completa.
    • Pacientes que recaíram rapidamente (dentro de 3 meses de sua última quimioterapia) e agora atingiram uma remissão completa com terapia de resgate.

• Critérios de inclusão associados ao status de HIV-1

  • Infecção por HIV-1, conforme documentada por qualquer teste rápido de HIV licenciado e aprovado pelo governo federal, realizado em conjunto com a triagem (ou ELISA, kit de teste e confirmado por Western blot ou outro teste aprovado). Alternativamente, esta documentação pode incluir um registro demonstrando que outro médico documentou o status de HIV do participante com base em: 1) testes de diagnóstico aprovados ou 2) o registro escrito do médico de referência de que a infecção por HIV foi documentada, com informações de suporte sobre os registros médicos relevantes do participante histórico e/ou manejo atual da infecção pelo HIV.
  • Deve estar em um regime multimedicamentoso anti-HIV (excluindo zidovudina [AZT, ZDV, etrovir® ou agentes contendo zidovudina (por exemplo, Combivir® e Trizivir®)] e efavirenz [Sustiva® ou agentes contendo efavirenz (por exemplo, Atripla®)]).

Participantes em uso de zidovudina [AZT, ZDV, Retrovir®; incluindo Combivir® e Trizivir®] e efavirenz [Sustiva®; incluindo Atripla®] deve mudar para um regime alternativo sem interações medicamentosas antecipadas ou propriedades mielossupressoras com base em padrões de resistência viral conhecidos e/ou histórico de ART, como raltegravir e Truvada (emtricitabina e tenofovir) pelo menos duas semanas antes do transplante.

o O participante que toma ARTs deve satisfazer um dos seguintes:

• Carga viral do HIV indetectável (< 50 cópias/mL). Para pacientes que tiveram cargas virais negativas nos últimos 6 meses e nenhuma carga viral de HIV conhecida > 500 cópias/mL nos últimos 6 meses, pequenas flutuações da carga viral (aumentos isolados de até 500 cópias/mL) são aceitáveis. A história de cargas virais negativas do participante pode ser documentada com resultados laboratoriais recentes e/ou um registro do prestador de cuidados de HIV do participante.
• Se a carga viral for detectável em < 2.000 cópias/mL, deve ser realizada uma revisão dos regimes antirretrovirais anteriores ou testes genotípicos ou fenotípicos anteriores que indiquem a capacidade de suprimir totalmente o vírus pela adição de medicamentos sensíveis. Essa revisão será realizada pela equipe de ID do protocolo ou pelo especialista em ID que estiver cuidando do paciente.
• Se a carga viral for detectável em ≥ 2.000 cópias/mL, um genótipo e/ou fenótipo atual do HIV deve ser obtido. Se um regime HAART ao qual o vírus do paciente é sensível puder ser determinado com base no genótipo e na experiência antirretroviral anterior, o paciente será considerado elegível a esse respeito. Essa revisão será realizada pela equipe de ID do protocolo ou pelo especialista em ID que estiver cuidando do paciente.

Critérios Gerais de Inclusão (cronograma: dentro de 8 semanas antes da inscrição no segmento de triagem, a menos que especificado de outra forma)

• Status de desempenho Karnofsky de 70-100%. Estado de desempenho ECOG <2
• SGOT e SGPT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Bilirrubina sérica ≤ 2,5 vezes o LSN, exceto para participantes que estão tomando atazanavir ou indinavir, ou com bilirrubina indireta elevada relacionada a problemas de conjugação da bilirrubina, como a doença de Gilbert, desde que a bilirrubina direta do participante esteja dentro dos limites institucionais normais.
• Os participantes positivos para anticorpos do vírus da hepatite C ou antígenos de superfície do vírus da hepatite B positivos devem estar livres de evidência clínica de cirrose, conforme determinado pelo investigador principal em consulta com o Serviço de Gastroenterologia institucional.
• Os participantes com hepatite B devem estar em terapia antiviral apropriada no momento do transplante e sua carga viral deve ser negativa.
• Creatinina sérica ≤ 2 vezes LSN.
• Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min pela fórmula modificada de Cockcroft-Gault.
• PT/PTT ≤ 2 vezes o limite superior do normal (LSN), ou relação normalizada internacional (INR)/PTT ≤ 2 vezes o LSN.
• VEF-1 ou DLCO (corrigido para hemoglobina) ≥ 50% do previsto.
• FEVE ≥ 50% por ECO 2D ou varredura MUGA.
• Não grávida ou amamentando, com teste sérico de gravidez negativo. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o regime de condicionamento tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com BEAM, a amamentação deve ser descontinuada. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Os participantes devem concordar em praticar precauções contraceptivas eficazes e usar pelo menos um método contraceptivo durante o estudo e por 3 meses após o transplante.

• Idade ≥18 anos. Porque apenas centros de transplante de adultos estão participando como locais de estudo.

  • Expectativa de vida superior a 3 meses.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  • Recebimento de um regime de ART estável por pelo menos 3 semanas antes da inscrição.

Critério de exclusão

Os participantes que não atenderem aos critérios listados acima não serão elegíveis. Além disso, a presença de qualquer uma das seguintes condições excluirá um participante da inscrição no estudo (o prazo para todos os critérios de exclusão é de até 8 semanas antes da inscrição no segmento de triagem):

• Participantes com envolvimento > 5% da medula óssea por células malignas (por contagem manual ou citometria de fluxo) antes da coleta de células-tronco.
• Participantes com qualquer citogenética anormal na medula óssea não relacionada ao linfoma e não considerada constitucional.
• Participantes com anemia inexplicável e/ou trombocitopenia.
• Participantes com evidência clara de distúrbios mieloproliferativos ou distúrbios mielodisplásicos na medula.
• Presença de qualquer doença do SNC ativa no momento da avaliação (parenquimatosa ou leptomeníngea).
• Qualquer história de encefalopatia associada ao HIV-1.
• Participantes com contagens de CD4 persistentemente baixas abaixo de 200 e história de qualquer infecção definidora de AIDS nos últimos 6 meses antes da triagem são excluídos do estudo.
• Bacteriana sintomática/ativa, ou fúngica, ou qualquer outra infecção oportunista.
• Retinite ativa por CMV ou outra disfunção ativa de órgão relacionada a CMV.
• Recaída de pneumonia por Pneumocystis carinii no último ano antes da inscrição.
• Diarréia grave intratável, definida como > 1.500 cc de fluido diarreico por dia, ou diarreia causando anormalidades eletrolíticas graves persistentes ou hipoalbuminemia.
• História de isquemia miocárdica ativa, cardiomiopatia, disritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva nos últimos 6 meses antes da inscrição.
• Demência de qualquer tipo.
• Convulsões nos últimos 12 meses antes da inscrição.
• História de cistite hemorrágica grau III devido à quimioterapia anterior com ciclofosfamida.
• História de outra malignidade prévia, exceto carcinoma de células escamosas do colo do útero ou ânus, células basais superficiais ou câncer de pele de células escamosas ou outra malignidade tratada curativamente há mais de 5 anos antes da inscrição.
• Condição psicossocial ativa que dificultaria a adesão e o acompanhamento do estudo.
• Qualquer incapacidade percebida de fornecer consentimento informado diretamente (e sem os meios de um tutor legal).
• Qualquer contraindicação médica ou física, ou outra incapacidade de se submeter à coleta HPC.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.