Terapia genowa w leczeniu pacjentów z chłoniakiem związanym z ludzkim wirusem niedoboru odporności, otrzymujących przeszczep komórek macierzystych

Kryteria przyjęcia

• Kryteria włączenia związane z rodzajem i statusem chłoniaka, musi być spełnione jedno z poniższych kryteriów:

  • Potwierdzony biopsją chłoniak nieziarniczy o pośrednim lub wysokim stopniu złośliwości, spełniający jedno z poniższych kryteriów (okres 8 miesięcy przed włączeniem do segmentu badań przesiewowych):

    - w częściowej remisji,

    - Nawrót po początkowej całkowitej remisji,

    - Nieudana terapia indukcyjna, ale odpowiada na terapię ratunkową (tj. choroba chemowrażliwa),

    - W całkowitej remisji z cechami wysokiego ryzyka określonymi przez Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny.

  • Zaawansowany chłoniak grudkowy potwierdzony biopsją, u którego nie powiodły się co najmniej dwie linie wielolekowej chemioterapii, ale odpowiada na terapię ratunkową, tj. chorobę chemiowrażliwą) (okres 8 miesięcy przed włączeniem do segmentu badań przesiewowych).
  • Potwierdzony biopsją zaawansowany chłoniak z komórek płaszcza z Ki-67 > 10% w pierwszej całkowitej remisji (okres 8 miesięcy przed włączeniem do segmentu badań przesiewowych).

  • Chłoniak Hodgkina potwierdzony biopsją, spełniający jedno z poniższych kryteriów (okres 8 miesięcy przed włączeniem).

    - W pierwszym lub większym nawrocie po początkowej całkowitej remisji,

    - w częściowej remisji,

    - Nieudana terapia indukcyjna, ale odpowiedź na terapię ratunkową (tj. choroba chemowrażliwa).

  • Chłoniak Burkitta potwierdzony biopsją, spełniający jedno z poniższych kryteriów (okres 8 miesięcy przed włączeniem):

    - W drugiej całkowitej remisji po nawrocie po początkowej całkowitej remisji,

    - Nieudana terapia indukcyjna, ale odpowiedź (bardzo dobra częściowa remisja, całkowita remisja lub prawie całkowita remisja) na terapię ratunkową (tj. choroba chemiowrażliwa).

  • Chłoniaki plazmablastyczne potwierdzone biopsją lub chłoniak z obwodowych komórek T (z wyjątkiem typu ALK+ w pierwszej lub drugiej całkowitej remisji) *UWAGA: Pacjenci spełniający następujące kryteria są zwolnieni z 8-miesięcznego harmonogramu i nie wymagają dodatkowej biopsji:

    • Pacjenci, którzy nigdy nie osiągnęli całkowitej remisji w ostatnim potwierdzonym biopsją miejscu choroby i przeszli do następnej terapii, osiągali całkowitą remisję.
    • Pacjenci, u których nastąpił szybki nawrót (w ciągu 3 miesięcy od ostatniej chemioterapii), a teraz osiągnęli całkowitą remisję dzięki terapii ratunkowej.

• Kryteria włączenia związane ze statusem HIV-1

  • Zakażenie wirusem HIV-1, udokumentowane dowolnym zatwierdzonym przez władze federalne, licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV, przeprowadzonym w połączeniu z badaniem przesiewowym (lub testem ELISA, zestawem testowym i potwierdzonym testem Western blot lub innym zatwierdzonym testem). Alternatywnie, dokumentacja ta może zawierać zapis wykazujący, że inny lekarz udokumentował status HIV uczestnika na podstawie: 1) zatwierdzonych testów diagnostycznych lub 2) pisemnego zapisu lekarza kierującego, że zakażenie wirusem HIV zostało udokumentowane, wraz z dodatkowymi informacjami na temat odpowiedniej dokumentacji medycznej uczestnika historia i/lub obecne leczenie zakażenia wirusem HIV.
  • Musi stosować wielolekowy schemat przeciw HIV (z wyłączeniem zydowudyny [AZT, ZDV, etrovir® lub środków zawierających zydowudynę (np. Combivir® i Trizivir®)] oraz efawirenzu [Sustiva® lub środków zawierających efawirenz (np. Atripla®)]).

Uczestnicy na zydowudynie [AZT, ZDV, Retrovir®; w tym Combivir® i Trizivir®] i efawirenz [Sustiva®; w tym Atripla®] musi przejść na alternatywny schemat leczenia bez przewidywanych interakcji lek-lek lub właściwości mielosupresyjnych w oparciu o znane wzorce oporności wirusów i/lub historię ART, taki jak raltegrawir i Truvada (emtrycytabina i tenofowir) co najmniej dwa tygodnie przed przeszczepem.

o Uczestnik biorący udział w programie ART musi spełnić jeden z poniższych warunków:

• Niewykrywalne miano wirusa HIV (< 50 kopii/ml). W przypadku pacjentów, którzy mieli ujemne miano wirusa w ciągu ostatnich 6 miesięcy i nie było wiadomo, że miano wirusa HIV przekracza 500 kopii/ml w ciągu ostatnich 6 miesięcy, akceptowalne są niewielkie wahania miana wirusa (pojedyncze eskalacje do 500 kopii/ml). Historia ujemnego miana wirusa u uczestnika może być udokumentowana ostatnimi wynikami badań laboratoryjnych i/lub zapisem od dostawcy opieki nad pacjentem z HIV.
• Jeśli miano wirusa jest wykrywalne na poziomie < 2000 kopii/ml, należy przeprowadzić przegląd wcześniejszych schematów leczenia przeciwretrowirusowego lub wcześniejszych badań genotypowych lub fenotypowych, które wskazują na zdolność do całkowitej supresji wirusa przez dodanie wrażliwych leków. Przegląd ten zostanie przeprowadzony przez zespół ID protokołu lub specjalistę ID opiekującego się pacjentem.
• Jeśli miano wirusa jest wykrywalne na poziomie ≥ 2000 kopii/ml, należy uzyskać aktualny genotyp i/lub fenotyp HIV. Jeśli schemat HAART, na który wirus pacjenta jest wrażliwy, można określić na podstawie genotypu i wcześniejszego doświadczenia z lekami przeciwretrowirusowymi, wówczas pacjent zostanie uznany za kwalifikującego się pod tym względem. Przegląd ten zostanie przeprowadzony przez zespół ID protokołu lub specjalistę ID opiekującego się pacjentem.

Ogólne kryteria włączenia (harmonogram: w ciągu 8 tygodni przed włączeniem do segmentu badań przesiewowych, o ile nie określono inaczej)

• Stan wydajności Karnofsky'ego 70-100%. Stan sprawności ECOG <2
• SGOT i SGPT ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN). Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 2,5-krotności GGN, z wyjątkiem uczestników przyjmujących atazanawir lub indynawir lub z podwyższonym poziomem bilirubiny pośredniej związanym z problemami z koniugacją bilirubiny, takimi jak choroba Gilberta, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia uczestnika mieści się w normalnych granicach instytucjonalnych.
• Uczestnicy z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B muszą być wolni od klinicznych objawów marskości wątroby, zgodnie z ustaleniami głównego badacza w porozumieniu z instytucjonalną służbą gastroenterologiczną.
• Uczestnicy z wirusowym zapaleniem wątroby typu B powinni być poddani odpowiedniej terapii przeciwwirusowej w czasie przeszczepu, a ich miano wirusa powinno być ujemne.
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2 razy GGN.
• Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min według zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta-Gaulta.
• PT/PTT ≤ 2-krotność górnej granicy normy (GGN) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/PTT ≤ 2-krotność ULN.
• FEV-1 lub DLCO (z uwzględnieniem hemoglobiny) ≥ 50% wartości należnej.
• LVEF ≥ 50% w badaniu 2D ECHO lub MUGA.
• Nie jest w ciąży ani nie karmi piersią, z ujemnym testem ciążowym z surowicy. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ schemat kondycjonowania ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki BEAM, należy przerwać karmienie piersią. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Uczestnicy powinni wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych i co najmniej jednej metody antykoncepcji w czasie trwania badania i przez 3 miesiące po przeszczepie.

• Wiek ≥18 lat. Ponieważ tylko ośrodki transplantacyjne dla dorosłych uczestniczą jako ośrodki badawcze.

  • Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
  • Otrzymanie stabilnego schematu ART przez co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem.

Kryteria wyłączenia

Uczestnicy, którzy nie spełniają kryteriów wymienionych powyżej, nie kwalifikują się. Ponadto obecność któregokolwiek z poniższych warunków wykluczy uczestnika z włączenia do badania (harmonogram dla wszystkich kryteriów wykluczenia przypada na 8 tygodni przed włączeniem do segmentu badań przesiewowych):

• Uczestnicy z > 5% zajęciem szpiku kostnego przez komórki nowotworowe (poprzez ręczne zliczanie lub cytometrię przepływową) przed pobraniem komórek macierzystych.
• Uczestnicy z jakąkolwiek nieprawidłową cytogenetyką szpiku kostnego niezwiązaną z chłoniakiem i nie uznaną za konstytucyjną.
• Uczestnicy z niewyjaśnioną niedokrwistością i/lub trombocytopenią.
• Uczestnicy z wyraźnymi dowodami zaburzeń mieloproliferacyjnych lub zaburzeń mielodysplastycznych w szpiku.
• Obecność jakiejkolwiek czynnej choroby OUN w czasie oceny (miąższowej lub oponowo-rdzeniowej).
• Jakakolwiek historia encefalopatii związanej z HIV-1.
• Uczestnicy z utrzymującą się niską liczbą CD4 poniżej 200 i historią jakiejkolwiek infekcji definiującej AIDS w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym są wykluczeni z badania.
• Objawowa/aktywna infekcja bakteryjna lub grzybicza lub jakakolwiek inna infekcja oportunistyczna.
• Aktywne zapalenie siatkówki CMV lub inna aktywna dysfunkcja narządów związana z CMV.
• Nawrót zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii w ciągu ostatniego roku przed włączeniem do badania.
• Nieuleczalna, ciężka biegunka, zdefiniowana jako > 1500 ml płynu biegunkowego dziennie lub biegunka powodująca uporczywe poważne zaburzenia elektrolitowe lub hipoalbuminemię.
• Historia aktywnego niedokrwienia mięśnia sercowego, kardiomiopatii, niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca lub zastoinowej niewydolności serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Demencja dowolnego rodzaju.
• Napady w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rejestracją.
• Historia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego stopnia III z powodu wcześniejszej chemioterapii cyklofosfamidem.
• Historia innego wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego szyjki macicy lub odbytu, powierzchownego raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry lub innego nowotworu złośliwego leczonego ponad 5 lat temu przed włączeniem.
• Aktywny stan psychospołeczny, który utrudniałby przestrzeganie zaleceń dotyczących badania i kontynuację.
• Każda dostrzegana niezdolność do bezpośredniego (i bez pomocy opiekuna prawnego) wyrażenia świadomej zgody.
• Wszelkie medyczne lub fizyczne przeciwwskazania lub inna niemożność poddania się pobraniu HPC.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.