Genterapi vid behandling av patienter med humant immunbristvirusrelaterat lymfom som får stamcellstransplantation

Inklusionskriterier

• Inklusionskriterier förknippade med typ och status av lymfom, något av följande måste vara tillämpligt:

  • Biopsibeprövad intermediär eller höggradig non-Hodgkins lymfom, som uppfyller ett av följande kriterier (tidslinje 8 månader före inskrivning i screeningsegmentet):

    - I partiell eftergift,

    - Återfall efter initial fullständig remission,

    - Misslyckad induktionsterapi, men svarar på räddningsterapi (d.v.s. kemokänslig sjukdom),

    - I fullständig remission med högriskegenskaper som specificeras av International Prognostic Index.

  • Biopsibeprövad follikulärt lymfom i avancerad stadium, som har misslyckats med minst två behandlingslinjer med multi-agent kemoterapi, men som svarar på räddningsterapi, dvs kemokänslig sjukdom) (tidslinje 8 månader före inskrivning i screeningsegmentet).
  • Biopsibeprövad mantelcellslymfom i avancerad stadium med Ki-67 > 10 % i första fullständiga remission (tidslinje 8 månader före inskrivning i screeningsegmentet).

  • Biopsibeprövad Hodgkins lymfom, som uppfyller ett av följande kriterier (tidslinje 8 månader före inskrivning).

    - Vid första, eller större återfall efter initial fullständig remission,

    - I partiell eftergift,

    - Misslyckad induktionsterapi, men svarar på räddningsterapi (d.v.s. kemokänslig sjukdom).

  • Biopsibeprövad Burkitts lymfom, som uppfyller ett av följande kriterier (tidslinje 8 månader före inskrivning):

    - Vid andra fullständig remission efter återfall efter initial fullständig remission,

    - Misslyckad induktionsterapi, men svarar (mycket bra partiell remission, fullständig remission eller nästan fullständig remission) på räddningsterapi (d.v.s. kemokänslig sjukdom).

  • Biopsibeprövade plasmablastiska lymfom, eller perifert T-cellslymfom (med undantag av ALK+-typ i första eller andra fullständig remission) *OBS: Patienter som uppfyller följande kriterier är undantagna från 8-månaders tidslinjen och behöver inte ytterligare biopsi:

    • Patienter som aldrig har uppnått en fullständig remission på det sista biopsibevisade sjukdomsstället och som gick vidare till nästa behandling uppnådde sedan en fullständig remission.
    • Patienter som fick återfall snabbt (inom 3 månader efter sin senaste kemoterapi) och nu har uppnått en fullständig remission med räddningsterapi.

• Inklusionskriterier associerade med HIV-1-status

  • HIV-1-infektion, som dokumenterats av något federalt godkänt, licensierat HIV-snabbtest utfört i samband med screening (eller ELISA, testkit och bekräftat med Western blot eller annat godkänt test). Alternativt kan denna dokumentation innehålla en journal som visar att en annan läkare har dokumenterat deltagarens hiv-status baserat på antingen: 1) godkända diagnostiska tester, eller 2) den remitterande läkarens skriftliga journal att hiv-infektion dokumenterats, med stödjande information om deltagarens relevanta medicinska historia och/eller aktuell hantering av HIV-infektion.
  • Måste ha en anti-HIV-regim med flera läkemedel (exklusive zidovudin [AZT, ZDV, etrovir® eller medel som innehåller zidovudin (t.ex. Combivir® och Trizivir®)), och efavirenz [Sustiva®, eller medel som innehåller efavirenz (t.ex. Atripla®)]).

Deltagare på zidovudin [AZT, ZDV, Retrovir®; inklusive Combivir® och Trizivir®] och efavirenz [Sustiva®; inklusive Atripla®] måste byta till en alternativ regim utan förväntade läkemedelsinteraktioner eller myelosuppressiva egenskaper baserat på kända virusresistensmönster och/eller ART-historia, såsom raltegravir och Truvada (emtricitabin och tenofovir) minst två veckor före transplantationen.

o Deltagare som tar ART måste uppfylla något av följande:

• Odetekterbar HIV-virusmängd (< 50 kopior/ml). För patienter som har haft negativ virusmängd under de senaste 6 månaderna och ingen känd HIV-virusmängd >500 kopior/ml under de senaste 6 månaderna, är mindre fluktuationer i virusmängden (isolerade eskalationer upp till 500 kopior/ml) acceptabla. Deltagarens historia av negativ virusbelastning kan dokumenteras med färska laboratorieresultat och/eller ett register från deltagarens hiv-vårdare.
• Om virusmängden kan detekteras vid < 2000 kopior/ml måste en genomgång av tidigare antiretrovirala kurer eller tidigare genotypiska eller fenotypiska tester som indikerar förmågan att helt undertrycka virus genom tillsats av känsliga läkemedel göras. Denna granskning kommer att utföras av protokoll-ID-teamet eller den ID-specialist som tar hand om patienten.
• Om virusmängden kan detekteras vid ≥ 2000 kopior/ml måste en aktuell HIV-genotyp och/eller fenotyp erhållas. Om en HAART-regim som patientens virus är känslig för kan bestämmas baserat på genotyp och tidigare antiretroviral erfarenhet, kommer patienten att anses vara berättigad i detta avseende. Denna granskning kommer att utföras av protokoll-ID-teamet eller den ID-specialist som tar hand om patienten.

Allmänna inklusionskriterier (tidslinje: inom 8 veckor före registrering i screeningsegmentet, om inte annat anges)

• Karnofskys prestandastatus på 70-100 %. ECOG-prestandastatus <2
• SGOT och SGPT ≤ 2,5 gånger övre normalgräns (ULN). Serumbilirubin ≤ 2,5 gånger ULN förutom för deltagare som tar atazanavir eller indinavir, eller med förhöjt indirekt bilirubin relaterat till bilirubinkonjugationsproblem som Gilberts sjukdom, förutsatt att deltagarens direkta bilirubin ligger inom normala institutionella gränser.
• Deltagare som är hepatit C-virusantikroppspositiva eller hepatit B-virusytantigenpositiva måste vara fria från kliniska bevis på cirros, vilket fastställts av huvudutredaren i samråd med den institutionella gastroenterologitjänsten.
• Deltagare med hepatit B bör vara på lämplig antiviral terapi vid tidpunkten för transplantationen, och deras virusmängd ska vara negativ.
• Serumkreatinin ≤ 2 gånger ULN.
• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min med den modifierade Cockcroft-Gault-formeln.
• PT/PTT ≤ 2 gånger övre normalgräns (ULN), eller internationellt normaliserat förhållande (INR)/PTT ≤ 2 gånger ULN.
• FEV-1 eller DLCO (korrigerad för hemoglobin) ≥ 50 % förutspått.
• LVEF ≥ 50 % vid 2D ECHO eller MUGA scan.
• Inte gravid eller ammande, med negativt serumgraviditetstest. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom konditioneringsregimen har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med BEAM, bör amning avbrytas. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Deltagarna bör gå med på att tillämpa effektiva preventivmedel och att använda minst en preventivmetod under hela studien och i 3 månader efter transplantationen.

• Ålder ≥18 år. Eftersom endast transplantationscentra för vuxna deltar som studieplatser.

  • Förväntad livslängd på mer än 3 månader.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
  • Mottagande av en stabil ART-kur i minst 3 veckor före inskrivning.

Exklusions kriterier

Deltagare som inte uppfyller kriterierna enligt ovan är inte berättigade. Dessutom kommer närvaron av något av följande villkor att utesluta en deltagare från studieregistrering (tidslinjen för alla uteslutningskriterier är inom 8 veckor före registreringen i screeningssegmentet):

• Deltagare med > 5 % involvering av benmärg av maligna celler (antingen genom manuell räkning eller flödescytometri) före stamcellsinsamling.
• Deltagare med någon onormal cytogenetik i benmärgen som inte är relaterad till lymfomet och inte anses vara konstitutionell.
• Deltagare med oförklarlig anemi och/eller trombocytopeni.
• Deltagare med tydliga tecken på myeloproliferativa störningar eller myelodysplastiska störningar i märgen.
• Förekomst av någon aktiv CNS-sjukdom vid tidpunkten för utvärdering (parenkymal eller leptomeningeal).
• Någon historia av HIV-1-associerad encefalopati.
• Deltagare med ihållande låga CD4-tal mindre än 200 och en historia av någon AIDS-definierande infektion under de senaste 6 månaderna före screening exkluderas från studien.
• Symtomatisk/aktiv bakteriell eller svampinfektion eller någon annan opportunistisk infektion.
• Aktiv CMV-retinit eller annan aktiv CMV-relaterad organdysfunktion.
• Återfall av pneumocystis carinii pneumoni under det senaste året före inskrivningen.
• Obehandlad, svår diarré, definierad som > 1 500 cc diarrévätska per dag, eller diarré som orsakar ihållande allvarliga elektrolytavvikelser eller hypoalbuminemi.
• Anamnes med aktiv myokardischemi, kardiomyopati, okontrollerad dysrytmi eller kronisk hjärtsvikt under de senaste 6 månaderna före inskrivningen.
• Demens av något slag.
• Anfall inom de senaste 12 månaderna före inskrivning.
• Historik av grad III hemorragisk cystit på grund av tidigare cyklofosfamidkemoterapi.
• Historik av annan tidigare malignitet, förutom skivepitelcancer i livmoderhalsen eller anus, ytlig basalcells- eller skivepitelcancer eller annan malignitet som behandlats kurativt för mer än 5 år sedan innan inskrivningen.
• Aktivt psykosocialt tillstånd som skulle hindra studieföljsamhet och uppföljning.
• Varje upplevd oförmåga att direkt (och utan hjälp av en vårdnadshavare) ge informerat samtycke.
• Alla medicinska eller fysiska kontraindikationer, eller annan oförmåga att genomgå HPC-insamling.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.