MR versus PSA ved screening av prostatakreft (MVP)

BAKGRUNN OG RATONALE:

Prostatakreft er den vanligste ikke-kutane maligniteten og den tredje ledende årsaken til kreftdød blant menn i Canada1. I 1987 ble prostataspesifikt antigen introdusert for screening av prostatakreft2. Utbredt bruk av PSA-screening resulterte i et betydelig økt antall hendelsestilfeller og et betydelig redusert antall tilfeller av metastatisk sykdom ved presentasjonen3. Samtidig med introduksjonen av PSA-testing har dødeligheten av prostatakreft sunket med omtrent 40 % fra et epidemiologisk perspektiv4. Omtrent 45-70 % av nedgangen i dødelighet kan tilskrives PSA-basert prostatakreftscreening5. Flere studier har undersøkt om screening for prostatakreft ved hjelp av PSA-testen forbedrer total- og prostatakreftdødeligheten. Spesielt er det utført to store randomiserte studier i USA og Europa for å evaluere dette. Nylig gjennomgikk U.S. Preventative Services Task Force (USPSTF) disse og alle studiene for å vurdere om PSA bør brukes som en screeningtest.

Gjeldende anbefalinger for PSA-screening fra USPSTF

USPSTF gir anbefalinger angående effektiviteten av screeningtester for asymptomatiske pasienter etter å ha vurdert bevisene for fordeler og skader ved en intervensjon. De siste USPSTF-retningslinjene angående prostatakreft ble publisert i 20126.

Den første komponenten i USPSTF-vurderingen er en evaluering av fordelene med tidlig oppdagelse og behandling av prostatakreft. Gjennomgangspanelet trakk på to store randomiserte kontrollerte studier som har blitt utført for å vurdere effekten av PSA-basert prostatakreftscreening på prostatakreftdødelighet: European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)7 og den USA-baserte prostatakreft, Forsøk på lunge-, kolorektal- og eggstokkkreft (PLCO)8. I sin anbefaling vurderer ikke retningslinjepanelet signifikante forskjeller mellom studiene, hovedsakelig på grunn av det faktum at PSA hadde blitt bredt adoptert i USA i løpet av studieintervallet mens det ikke hadde slik opptak i Europa. Som et resultat er det bekymring for at forsøket ikke sammenlignet screening med ingen screening, og at forsøket neppe ville finne en fordel selv om det fantes en betydelig fordel9. Uansett konkluderte panelet med at prostatakreftscreening resulterte i unngåelse av 0 til 1 prostatakreftdødsfall per 1000 screenet menn6, en minimal fordel.

Den andre komponenten i retningslinjepanelets vurdering fokuserte på potensielle skader ved tidlig oppdagelse og behandling. De fant bevis på betydelig skade på grunn av falske positive PSA-resultater som gir en risiko for psykologisk skade i tillegg til medisinsk evaluering inkludert biopsi6. Videre anså de at det i det minste er en liten skade forbundet med prostatabiopsi på grunn av smerte, blødning og smittsom risiko. Panelet konkluderte også med at det var signifikant bevis på minst moderat overdiagnose og resulterende overbehandling blant pasienter som gjennomgikk PSA-basert screening.

På grunn av en opplevd mangel på nytte og tilstedeværelse av betydelige skader, konkluderte USPSTF med moderat sikkerhet at fordelen med PSA-basert screening ikke oppveide skadene og anbefalte derfor mot PSA-basert screening for prostatakreft6.

En stor begrensning for denne arbeidsgruppen var at de ikke mottok noen innspill fra eksperter på prostatakreft for å minimere skjevhet. Selv om dette kan forbedre objektiviteten til gjennomgangen, gikk mange aspekter ved å forstå prostatakreft tapt. Som svar på disse anbefalingene utviklet American Society of Clinical Oncology (ASCO) - den største onkologiforeningen i Nord-Amerika, en konsensuserklæring for å ta opp USPSTF-anbefalingene.

ASCO foreløpig klinisk mening om screening av prostatakreft

ASCOs foreløpige kliniske uttalelse om prostatakreftscreening ved bruk av PSA-testing var basert på en systematisk oversikt fra Agency for Healthcare Research and Quality10. Til tross for å trekke på de samme dataene som USPSTF, konkluderte dette panelet med at menn med lengre forventet levealder (over 10 år) kan ha nytte av prostatakreftscreening ved bruk av PSA-testing11. Hos menn med kortere forventet levealder ble PSA-testing frarådet. I motsetning til USPSTF, la ASCO-panelet større vekt på resultatene av ERSPC, og demonstrerte en betydelig reduksjon i risikoen for prostatakreftdød for menn som gjennomgår prostatakreftscreening. De bemerket lignende skader som USPSTF, nemlig falske positive resultater og prostatabiopsikomplikasjoner.

Siden publiseringen av denne uttalelsen har ytterligere data blitt tilgjengelig som indikerer at den relative reduksjonen i prostatakreftdødsfall fra PSA-basert screening kan være større enn tidligere estimert. De mest modne dataene fra ERSPC har 13 års oppfølging12. Basert på disse dataene var den absolutte risikoreduksjonen i prostatakreftdødelighet fra PSA-screening 0,11 per 1000 personår eller 1,28 per 1000 randomiserte menn. Denne risikoreduksjonen har økt med økende varighet av oppfølgingen. Ytterligere analyse har vist at en absolutt risikoreduksjon for metastatisk sykdom var 3,1 per 1000 randomiserte menn13. I en undergruppe av ERSPC med lengre oppfølging var den absolutte risikoreduksjonen i prostatakreftdødelighet 4,0 per 1000 randomiserte menn14. Dette tilsvarer et antall nødvendig for å screene på 293 og antall nødvendig for å diagnostisere på 12 for å forhindre én prostatakreftdød.

Underdiagnostisering av prostatakreft med PSA

I tillegg til skader ved biopsi og intervensjon, er den primære bekymringen angående PSA-basert prostatakreftscreening manglende evne til å skille mellom pasienter med indolente og aggressive former for sykdommen. Screeningprogrammer for prostatakreft har tradisjonelt brukt en serum PSA cut-off på 4,0 ng/ml for å indikere abnormitet. Imidlertid har mange menn med PSA-verdier over 4,0 ng/ml ikke prostatakreft, og enda færre har klinisk signifikant prostatakreft. Videre vil opptil 25 % av menn med PSA-nivåer mindre enn 4,0 ng/ml bli funnet å ha høygradig prostatakreft, hvis de blir utsatt for biopsi15. Dermed mangler PSA-basert prostatakreftscreening både sensitivitet og spesifisitet for å identifisere menn med aggressiv prostatakreft. Som et resultat, i tillegg til betydelig overdiagnostisering og overbehandling som har vært godt anerkjent, er det en risiko for underdiagnostisering.

På grunn av USPSTF-anbefalingene mot PSA-basert prostatakreftscreening, har det vært en betydelig nedgang i PSA-testing som utføres av primærleger16. Det er spådd at fullstendig seponering av PSA-basert screening vil føre til forebygging av overdiagnose for 710 000 til 1 120 000 menn i USA over en 12-årsperiode17. Imidlertid vil det resultere i 36 000 til 57 000 dødsfall som kan forebygges på grunn av prostatakreft i samme tidsperiode. Dermed kan forbedrede metoder for screening av prostatakreft tillate en reduksjon i overdiagnostikk samtidig som man unngår forebyggbare dødsfall fra prostatakreft.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) av prostata

Multiparametrisk prostata magnetisk resonansavbildning (mpMRI) har en stadig større rolle i behandlingen av pasienter med klinisk lokalisert prostatakreft. MpMRI ble opprinnelig brukt som en iscenesettelsestest hos pasienter med prostatakreft18. Til tross for bruken av det som nå vil bli ansett som foreldet teknologi, har Bezzi et al. demonstrerte i 1988 at MR kunne identifisere nodale metastaser med en nøyaktighet på 88 % og kunne skille sykdom lokalisert til prostata fra den som invaderer utenfor kapselen med en nøyaktighet på 78 % blant pasienter som gjennomgår prostatektomi18. Siden den gang har det vært en migrasjon i bruken av MR tidligere i sykdomsprosessen.

I området for behandling av prostatakreft brukes MR til overvåking av pasienter på aktiv overvåking etter en prostatakreftdiagnose som et middel til å redusere prostatabiopsier, med deres påløpende risiko19,20. Når det ble utført i evalueringen av pasienter med forhøyede PSA-nivåer med tidligere negativ prostatabiopsi, har mpMRI vist seg å identifisere klinisk signifikante prostatakreftformer som ellers ville blitt savnet ved rutinemessig systematisk biopsi21. Bruken av MR og ultralydfusjonsavbildning i målretting av prostatabiopsi har økt påvisning av klinisk signifikant prostatakreft, samtidig som diagnosen klinisk ubetydelig prostatakreft begrenses22.

Blant menn med en unormal PSA som aldri har gjennomgått en prostatabiopsi, viste mpMRI lovende både i påvisning og utelukkelse av prostatakreft, ved å bruke en omfattende prostatakartleggingsbiopsi (median 41 kjerner) som referent23: AUC var 0,27 (95 % CI) 0,65-0,79). I en multivariabel analyse av en uavhengig kohort inkludert alder, familiehistorie, tidligere bruk av 5-alfa-reduktasehemmere, funn av digitale rektale undersøkelser, PSA-nivå, PSA-tetthet og MR-skåre, var det kun MR-skåre som var prediktive for klinisk signifikant (Gleason-score ≥7 ) prostatakreft blant menn uten tidligere prostatabiopsi (justert OR 40,2, p=0,01)24.

Mens prostata-MR historisk sett har krevd bruk av en endorektal spiral25, har nyere fremskritt innen MR-teknologi eliminert behovet for spiral26, og dermed redusert kostnadene og belastningen ved avbildningen.

Pilotstudie for å undersøke gjennomførbarheten av MR-screening av prostatakreft

Vi gjennomførte nylig en pilotstudie som vurderte gjennomførbarheten av mpMRI som en første screeningtest for prostatakreft27. Etter en avisbasert oppfordring til frivillige hadde vi 319 menn til stede for mulig inkludering i denne studien. Av disse var 120 kvalifiserte, 50 ble påmeldt på grunn av begrensninger i finansiering, og 47 fullførte studieprotokollen. Serum PSA-testing, mpMRI, digital rektalundersøkelse og systematiske (+/- målrettede) prostatabiopsier ble utført på alle menn.

Prostatakreft ble identifisert hos 18 av 47 menn (38,3%). MpMRI (AUC 0,81, 95 % KI 0,67–0,94) klarte seg betydelig bedre enn PSA (AUC 0,67, 95 % KI 0,52-0,84) i prediksjonen av prostatakreft. I multivariable analyser inkludert alder, funn av digitale rektale undersøkelser, PSA- og MR-score, var mpMRI den eneste signifikante prediktoren for tilstedeværelse av prostatakreft (justert OR 2,7, 95 % KI 1,4-5,4). Disse funnene vedvarte når vi forsøkte å forutsi kun klinisk signifikant prostatakreft (Gleason ≥7; justert OR 3,5, 95 % KI 1,5-8,3).

For bedre å evaluere bruken av mpMRI i prostata, vil det være nødvendig med en stor, randomisert studie som sammenligner effekten av mpMRI i diagnostisering av klinisk signifikant, aggressiv prostatakreft, sammenlignet med konvensjonell PSA-screening.