MRT versus PSA bei der Prostatakrebsvorsorge (MVP)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG:

Prostatakrebs ist die häufigste nicht-kutane bösartige Erkrankung und die dritthäufigste Krebstodesursache bei Männern in Kanada1. 1987 wurde Prostata-spezifisches Antigen für das Prostatakrebs-Screening eingeführt2. Die weit verbreitete Einführung des PSA-Screenings führte zu einer signifikant erhöhten Anzahl von Zwischenfällen und einer signifikant reduzierten Anzahl von Fällen von Metastasen bei der Vorstellung3. Zeitgleich mit der Einführung von PSA-Tests ist die Sterblichkeit bei Prostatakrebs aus epidemiologischer Sicht um etwa 40 % zurückgegangen4. Etwa 45-70 % des Rückgangs der Sterblichkeit sind auf die PSA-basierte Prostatakrebsvorsorge zurückzuführen5. Mehrere Studien haben untersucht, ob das Screening auf Prostatakrebs mit dem PSA-Test die Gesamt- und Prostatakrebsmortalität verbessert. Insbesondere wurden zwei große randomisierte Studien in den USA und Europa durchgeführt, um dies zu bewerten. Kürzlich überprüfte die U.S. Preventative Services Task Force (USPSTF) diese und alle Studien, um zu beurteilen, ob PSA als Screening-Test verwendet werden sollte.

Aktuelle Empfehlungen für das PSA-Screening der USPSTF

Die USPSTF gibt Empfehlungen zur Wirksamkeit von Screening-Tests für asymptomatische Patienten ab, nachdem sie die Evidenz zu Nutzen und Schaden einer Intervention bewertet hat. Die neuesten USPSTF-Richtlinien zu Prostatakrebs wurden 2012 veröffentlicht6.

Die erste Komponente der USPSTF-Bewertung ist eine Bewertung der Vorteile der Früherkennung und Behandlung von Prostatakrebs. Das Überprüfungsgremium stützte sich auf zwei große randomisierte kontrollierte Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirkung des PSA-basierten Prostatakrebs-Screenings auf die Prostatakrebsmortalität zu bewerten: die European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)7 und die in den USA ansässige Prostate, Lungen-, Darm- und Eierstockkrebs-Screening-Studie (PLCO)8. In ihrer Empfehlung berücksichtigt das Leitliniengremium keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studien, was zum großen Teil darauf zurückzuführen ist, dass PSA während des Studienintervalls in den USA weit verbreitet war, während es in Europa nicht so weit verbreitet war. Infolgedessen gibt es Bedenken, dass die Studie Screening nicht mit keinem Screening verglichen hat und dass die Studie wahrscheinlich keinen Nutzen feststellen würde, selbst wenn ein signifikanter vorhanden wäre9. Unabhängig davon kam das Gremium zu dem Schluss, dass das Prostatakrebs-Screening zur Vermeidung von 0 bis 1 Prostatakrebs-Todesfällen pro 1000 gescreenten Männern führte6, ein minimaler Nutzen.

Die zweite Komponente der Bewertung des Leitliniengremiums konzentrierte sich auf potenzielle Schäden durch Früherkennung und Behandlung. Sie fanden Hinweise auf erhebliche Schäden aufgrund falsch-positiver PSA-Ergebnisse, die zusätzlich zur medizinischen Untersuchung, einschließlich Biopsie, ein Risiko für psychische Schäden mit sich bringen6. Darüber hinaus waren sie der Ansicht, dass mit der Prostatabiopsie aufgrund von Schmerzen, Blutungen und Infektionsrisiken mindestens ein geringer Schaden verbunden ist. Das Gremium gelangte außerdem zu dem Schluss, dass bei Patienten, die sich einem PSA-basierten Screening unterzogen, signifikante Hinweise auf eine mindestens mäßige Überdiagnose und daraus resultierende Überbehandlung vorlagen.

Aufgrund des wahrgenommenen mangelnden Nutzens und des Vorhandenseins erheblicher Schäden kam die USPSTF mit mäßiger Sicherheit zu dem Schluss, dass der Nutzen eines PSA-basierten Screenings die Nachteile nicht überwiegt, und empfahl daher ein PSA-basiertes Screening für Prostatakrebs6.

Eine wesentliche Einschränkung dieser Task Force bestand darin, dass sie keinen Input von Experten für Prostatakrebs erhielt, um Vorurteile zu minimieren. Während dies die Objektivität der Überprüfung verbessern könnte, gingen viele Aspekte des Verständnisses von Prostatakrebs verloren. Als Reaktion auf diese Empfehlungen hat die American Society of Clinical Oncology (ASCO) – die größte onkologische Vereinigung in Nordamerika – eine Konsenserklärung zur Umsetzung der USPSTF-Empfehlungen entwickelt.

Vorläufiges klinisches Gutachten der ASCO zur Prostatakrebs-Vorsorge

Das vorläufige klinische Gutachten der ASCO zur Prostatakrebs-Vorsorge mit PSA-Tests basierte auf einer systematischen Überprüfung durch die Agency for Healthcare Research and Quality10. Obwohl sich dieses Gremium auf die gleichen Daten wie das USPSTF stützte, kam dieses Gremium zu dem Schluss, dass Männer mit einer längeren Lebenserwartung (mehr als 10 Jahre) von einer Prostatakrebs-Früherkennung mit PSA-Tests profitieren könnten11. Bei Männern mit einer kürzeren Lebenserwartung wurde von PSA-Tests abgeraten. Im Gegensatz zur USPSTF legte das ASCO-Gremium größeren Wert auf die Ergebnisse der ERSPC, die eine signifikante Verringerung des Risikos für den Tod durch Prostatakrebs bei Männern zeigten, die sich einer Prostatakrebsvorsorgeuntersuchung unterziehen. Sie stellten ähnliche Schäden wie die USPSTF fest, nämlich falsch-positive Ergebnisse und Komplikationen bei der Prostatabiopsie.

Seit der Veröffentlichung dieses Gutachtens sind weitere Daten verfügbar geworden, die darauf hindeuten, dass die relative Verringerung der Todesfälle durch Prostatakrebs durch ein PSA-basiertes Screening größer sein könnte als bisher angenommen. Die ausgereiftesten Daten aus dem ERSPC haben eine Nachbeobachtungszeit von 13 Jahren12. Basierend auf diesen Daten betrug die absolute Risikoreduktion der Prostatakrebsmortalität durch das PSA-Screening 0,11 pro 1000 Personenjahre oder 1,28 pro 1000 randomisierte Männer. Diese Risikominderung hat mit zunehmender Nachbeobachtungsdauer zugenommen. Zusätzliche Analysen haben gezeigt, dass das absolute Risiko einer metastasierten Erkrankung um 3,1 pro 1000 randomisierte Männer reduziert wurde13. In einer Untergruppe des ERSPC mit längerem Follow-up betrug die absolute Risikoreduktion der Prostatakrebsmortalität 4,0 pro 1000 randomisierte Männer14. Dies entspricht einer für das Screening erforderlichen Zahl von 293 und einer für die Diagnose erforderlichen Zahl von 12, um einen Prostatakrebstod zu verhindern.

Unterdiagnose von Prostatakrebs mit PSA

Neben den Schäden durch Biopsie und Intervention besteht das Hauptanliegen des PSA-basierten Prostatakrebs-Screenings in der Unfähigkeit, zwischen Patienten mit indolenten und aggressiven Formen der Erkrankung zu unterscheiden. Prostatakrebs-Früherkennungsprogramme haben traditionell einen Serum-PSA-Grenzwert von 4,0 ng/ml verwendet, um Anomalien anzuzeigen. Viele Männer mit PSA-Werten über 4,0 ng/ml haben jedoch keinen Prostatakrebs, und noch weniger haben einen klinisch signifikanten Prostatakrebs. Darüber hinaus wird bei bis zu 25 % der Männer mit PSA-Werten von weniger als 4,0 ng/ml ein hochgradiger Prostatakrebs festgestellt, wenn eine Biopsie durchgeführt wird15. Dem PSA-basierten Prostatakrebs-Screening mangelt es daher sowohl an Sensitivität als auch an Spezifität, um Männer mit aggressivem Prostatakrebs zu identifizieren. Infolgedessen besteht neben der bekannten erheblichen Überdiagnose und Überbehandlung auch das Risiko einer Unterdiagnose.

Aufgrund der USPSTF-Empfehlungen gegen ein PSA-basiertes Prostatakrebs-Screening gab es einen signifikanten Rückgang der PSA-Tests, die von Hausärzten durchgeführt werden16. Es wird vorhergesagt, dass ein vollständiger Abbruch des PSA-basierten Screenings über einen Zeitraum von 12 Jahren bei 710.000 bis 1.120.000 Männern in den Vereinigten Staaten zur Vermeidung von Überdiagnosen führen würde17. Allerdings würde dies im selben Zeitraum zu 36.000 bis 57.000 vermeidbaren Todesfällen aufgrund von Prostatakrebs führen. Somit können verbesserte Verfahren für das Prostatakrebs-Screening eine Verringerung der Überdiagnose ermöglichen, während vermeidbare Todesfälle durch Prostatakrebs vermieden werden.

Magnetresonanztomographie (MRI) der Prostata

Die multiparametrische Magnetresonanztomographie (mpMRI) der Prostata spielt eine immer größere Rolle bei der Behandlung von Patienten mit klinisch lokalisiertem Prostatakrebs. MpMRT wurde ursprünglich als Staging-Test bei Patienten mit Prostatakrebs eingesetzt18. Trotz der Verwendung von Technologien, die heute als veraltet gelten würden, haben Bezzi et al. demonstrierten 1988, dass die MRT Lymphknotenmetastasen mit einer Genauigkeit von 88 % identifizieren und bei Patienten, die sich einer Prostatektomie unterziehen, mit einer Genauigkeit von 78 % eine in der Prostata lokalisierte Erkrankung von einer jenseits der Kapsel eindringenden unterscheiden kann18. Seit dieser Zeit hat es eine Migration bei der Verwendung von MRI zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsprozess gegeben.

Im Bereich der Behandlung von Prostatakrebs wird die MRT zur Überwachung von Patienten unter aktiver Überwachung nach einer Prostatakrebsdiagnose eingesetzt, um Prostatabiopsien mit den damit verbundenen Risiken zu reduzieren19,20. Bei der Untersuchung von Patienten mit erhöhten PSA-Werten mit vorheriger negativer Prostatabiopsie hat sich gezeigt, dass mpMRT klinisch signifikante Prostatakrebsarten identifiziert, die andernfalls bei einer routinemäßigen systematischen Biopsie übersehen worden wären21. Die Verwendung von MRI und Ultraschall-Fusionsbildgebung bei der gezielten Prostatabiopsie hat die Erkennung von klinisch signifikantem Prostatakrebs erhöht, während die Diagnose von klinisch unbedeutendem Prostatakrebs eingeschränkt wurde22.

Bei Männern mit abnormalem PSA-Wert, die sich noch nie einer Prostatabiopsie unterzogen hatten, erwies sich die mpMRT als vielversprechend sowohl beim Nachweis als auch beim Ausschluss von Prostatakrebs, wobei eine ausgedehnte Prostata-Mapping-Biopsie (Median 41 Kerne) als Referenz verwendet wurde23: Die AUC betrug 0,27 (95 % KI 0,65–0,79). In einer multivariablen Analyse einer unabhängigen Kohorte, einschließlich Alter, Familienanamnese, vorheriger Anwendung von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren, Befunden einer digitalen rektalen Untersuchung, PSA-Wert, PSA-Dichte und MRT-Score, war nur der MRT-Score prädiktiv für klinisch signifikant (Gleason-Score ≥7 ) Prostatakrebs bei Männern ohne vorherige Prostatabiopsie in der Vorgeschichte (angepasstes OR 40,2, p = 0,01)24.

Während die Prostata-MRT in der Vergangenheit die Verwendung einer endorektalen Spule25 erforderte, haben jüngste Fortschritte in der MRT-Technologie die Notwendigkeit für die Spule beseitigt26, wodurch die Kosten und der Aufwand der Bildgebung reduziert wurden.

Pilotstudie zur Untersuchung der Machbarkeit der MRT-Prostatakrebsvorsorge

Wir haben kürzlich eine Pilotstudie durchgeführt, in der die Machbarkeit von mpMRT als erster Prostatakrebs-Screening-Test bewertet wurde27. Nach einem zeitungsbasierten Aufruf nach Freiwilligen hatten wir 319 Männer anwesend, um möglicherweise in diese Studie aufgenommen zu werden. Davon waren 120 förderfähig, 50 wurden aufgrund von Finanzierungsbeschränkungen eingeschrieben und 47 schlossen das Studienprotokoll ab. Serum-PSA-Tests, mpMRI, digitale rektale Untersuchung und systematische (+/- gezielte) Prostatabiopsien wurden bei allen Männern durchgeführt.

Prostatakrebs wurde bei 18 von 47 Männern (38,3 %) festgestellt. MpMRT (AUC 0,81, 95 % KI 0,67–0,94) signifikant besser als PSA (AUC 0,67, 95 % CI 0,52-0,84) bei der Vorhersage von Prostatakrebs. In multivariablen Analysen, einschließlich Alter, digital-rektale Untersuchungsbefunde, PSA- und MRT-Score, war mpMRT der einzige signifikante Prädiktor für das Vorliegen von Prostatakrebs (angepasstes OR 2,7, 95 %-KI 1,4–5,4). Diese Ergebnisse blieben bestehen, als wir versuchten, nur klinisch signifikanten Prostatakrebs vorherzusagen (Gleason ≥ 7; angepasstes OR 3,5, 95 % KI 1,5–8,3).

Um die Verwendung von mpMRT bei Prostata besser zu bewerten, ist eine große, randomisierte Studie erforderlich, die die Wirksamkeit von mpMRI bei der Diagnose von klinisch signifikantem, aggressivem Prostatakrebs im Vergleich zu herkömmlichem PSA-Screening vergleicht.