MRI versus PSA bij screening op prostaatkanker (MVP)

ACHTERGROND EN RATONALE:

Prostaatkanker is de meest voorkomende niet-cutane maligniteit en de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij mannen in Canada1. In 1987 werd prostaatspecifiek antigeen geïntroduceerd voor screening op prostaatkanker2. Wijdverbreide acceptatie van PSA-screening resulteerde in een aanzienlijk hoger aantal incidentgevallen en een aanzienlijk lager aantal gevallen van gemetastaseerde ziekte bij presentatie3. Gelijktijdig met de introductie van PSA-testen is de sterfte aan prostaatkanker epidemiologisch met ongeveer 40% gedaald4. Ongeveer 45-70% van de daling in sterfte is toe te schrijven aan op PSA gebaseerde prostaatkankerscreening5. Verschillende onderzoeken hebben onderzocht of screening op prostaatkanker met behulp van de PSA-test de algehele en prostaatkankersterfte verbetert. Er zijn met name twee grote gerandomiseerde onderzoeken in de VS en Europa uitgevoerd om dit te evalueren. Onlangs heeft de U.S. Preventative Services Task Force (USPSTF) deze en alle onderzoeken beoordeeld om te beoordelen of PSA als screeningstest moet worden gebruikt.

Huidige aanbevelingen voor PSA-screening van de USPSTF

De USPSTF doet aanbevelingen met betrekking tot de effectiviteit van screeningtests voor asymptomatische patiënten na beoordeling van het bewijs met betrekking tot de voor- en nadelen van een interventie. De meest recente USPSTF-richtlijnen met betrekking tot prostaatkanker zijn gepubliceerd in 20126.

Het eerste onderdeel van de USPSTF-beoordeling is een evaluatie van de voordelen van vroege opsporing en behandeling van prostaatkanker. Het reviewpanel putte uit twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die zijn uitgevoerd om het effect van op PSA gebaseerde screening op prostaatkanker op de mortaliteit van prostaatkanker te beoordelen: de European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)7 en de in de VS gevestigde Prostate, Onderzoek naar long-, colorectale en eierstokkanker (PLCO)8. In hun aanbeveling houdt het richtlijnpanel geen rekening met significante verschillen tussen de onderzoeken, grotendeels vanwege het feit dat PSA in de VS tijdens de studieperiode wijdverspreid was toegepast, terwijl het in Europa niet zo populair was. Als gevolg hiervan zijn er zorgen dat de proef screening niet vergeleek met geen screening en dat de proef waarschijnlijk geen voordeel zou opleveren, zelfs als er een significante zou bestaan9. Hoe dan ook, het panel concludeerde dat screening op prostaatkanker resulteerde in het vermijden van 0 tot 1 sterfgevallen door prostaatkanker per 1000 gescreende mannen6, een minimaal voordeel.

Het tweede onderdeel van de beoordeling van het richtlijnpanel was gericht op mogelijke nadelen van vroege detectie en behandeling. Ze vonden bewijs van aanzienlijke schade als gevolg van vals-positieve PSA-resultaten die een risico op psychologische schade met zich meebrengen, naast medische evaluatie, waaronder biopsie6. Verder waren ze van mening dat er op zijn minst een kleine schade is verbonden aan prostaatbiopsie als gevolg van pijn, bloedingen en infectierisico's. Het panel concludeerde ook dat er significant bewijs was van ten minste matige overdiagnose en daaruit voortvloeiende overbehandeling bij patiënten die op PSA gebaseerde screening ondergingen.

Vanwege een vermeend gebrek aan voordeel en de aanwezigheid van aanzienlijke nadelen, concludeerde de USPSTF, met matige zekerheid, dat het voordeel van op PSA gebaseerde screening niet opwoog tegen de nadelen en raadde daarom PSA-gebaseerde screening op prostaatkanker af6.

Een belangrijke beperking van deze taskforce was dat ze geen inbreng kregen van experts op het gebied van prostaatkanker om vooringenomenheid te minimaliseren. Hoewel dit de objectiviteit van de beoordeling kan verbeteren, zijn veel aspecten van het begrip van prostaatkanker verloren gegaan. Als reactie op deze aanbevelingen heeft de American Society of Clinical Oncology (ASCO) - de grootste oncologische vereniging in Noord-Amerika - een consensusverklaring opgesteld om gevolg te geven aan de USPSTF-aanbevelingen.

ASCO voorlopig klinisch advies bij screening op prostaatkanker

Het voorlopige klinische advies van ASCO over screening op prostaatkanker met behulp van PSA-testen was gebaseerd op een systematische review van het Agency for Healthcare Research and Quality10. Ondanks het gebruik van dezelfde gegevens als de USPSTF, concludeerde dit panel dat mannen met een langere levensverwachting (meer dan 10 jaar) baat kunnen hebben bij screening op prostaatkanker met behulp van PSA-testen11. Bij mannen met een kortere levensverwachting werd PSA-testen afgeraden. In tegenstelling tot de USPSTF hechtte het ASCO-panel meer belang aan de resultaten van de ERSPC, wat een significante vermindering aantoonde van het risico op overlijden aan prostaatkanker voor mannen die screening op prostaatkanker ondergaan. Ze constateerden soortgelijke nadelen als de USPSTF, namelijk fout-positieve resultaten en prostaatbiopsiecomplicaties.

Sinds de publicatie van dit advies zijn er meer gegevens beschikbaar gekomen die erop wijzen dat de relatieve vermindering van de sterfte aan prostaatkanker door op PSA gebaseerde screening mogelijk groter is dan eerder werd geschat. De meest volwassen gegevens van de ERSPC hebben een follow-up van 13 jaar12. Op basis van deze gegevens was de absolute risicoreductie op sterfte aan prostaatkanker door PSA-screening 0,11 per 1000 persoonsjaren of 1,28 per 1000 gerandomiseerde mannen. Deze risicoreductie is toegenomen met toenemende duur van de follow-up. Aanvullende analyse heeft aangetoond dat de absolute risicoreductie van gemetastaseerde ziekte 3,1 per 1000 gerandomiseerde mannen was13. In een subgroep van de ERSPC met een langere follow-up was de absolute risicoreductie op sterfte aan prostaatkanker 4,0 per 1000 gerandomiseerde mannen14. Dit komt overeen met een aantal dat nodig is om te screenen van 293 en het aantal dat nodig is om een ​​diagnose te stellen van 12 om één overlijden aan prostaatkanker te voorkomen.

Onderdiagnose van prostaatkanker met PSA

Naast de nadelen van biopsie en interventie, is de belangrijkste zorg met betrekking tot PSA-gebaseerde screening op prostaatkanker het onvermogen om onderscheid te maken tussen patiënten met indolente en agressieve vormen van de ziekte. Prostaatkankerscreeningprogramma's hebben van oudsher een serum-PSA-afkapwaarde van 4,0 ng/ml gebruikt om een ​​afwijking aan te geven. Veel mannen met PSA-waarden van meer dan 4,0 ng/ml hebben echter geen prostaatkanker en nog minder mannen hebben klinisch significante prostaatkanker. Verder zal tot 25% van de mannen met een PSA-waarde van minder dan 4,0 ng/ml hooggradige prostaatkanker blijken te hebben, indien zij een biopsie ondergaan15. Op PSA gebaseerde prostaatkankerscreening mist dus zowel sensitiviteit als specificiteit om mannen met agressieve prostaatkanker te identificeren. Als gevolg hiervan bestaat er, naast een aanzienlijke overdiagnose en overbehandeling die algemeen erkend zijn, een risico op onderdiagnose.

Als gevolg van de USPSTF-aanbevelingen tegen PSA-gebaseerde screening op prostaatkanker, is er een significante afname in PSA-testen die worden uitgevoerd door huisartsen16. Er wordt voorspeld dat volledige stopzetting van op PSA gebaseerde screening zou resulteren in het voorkomen van overdiagnose voor 710.000 tot 1.120.000 mannen in de Verenigde Staten over een periode van 12 jaar17. Het zou echter resulteren in 36.000 tot 57.000 vermijdbare sterfgevallen als gevolg van prostaatkanker in dezelfde periode. Verbeterde methoden voor screening op prostaatkanker kunnen dus zorgen voor een vermindering van overdiagnose, terwijl vermijdbare sterfgevallen als gevolg van prostaatkanker worden vermeden.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) van de prostaat

Multiparametrische magnetische resonantiebeeldvorming van de prostaat (mpMRI) speelt een steeds grotere rol bij de behandeling van patiënten met klinisch gelokaliseerde prostaatkanker. MpMRI werd aanvankelijk gebruikt als stadiëringstest bij patiënten met prostaatkanker18. Ondanks het gebruik van wat nu als verouderde technologieën zou worden beschouwd, Bezzi et al. toonde in 1988 aan dat MRI nodale metastasen kon identificeren met een nauwkeurigheid van 88% en ziekte gelokaliseerd in de prostaat kon onderscheiden van die welke buiten het kapsel binnendringen met een nauwkeurigheid van 78% bij patiënten die prostatectomie ondergingen18. Sinds die tijd is er een migratie geweest in het gebruik van MRI eerder in het ziekteproces.

Op het gebied van de behandeling van prostaatkanker wordt MRI gebruikt voor het monitoren van patiënten onder actieve bewaking na een diagnose van prostaatkanker als een middel om prostaatbiopten te verminderen, met de bijbehorende risico's19,20. Wanneer uitgevoerd bij de evaluatie van patiënten met verhoogde PSA-waarden met eerdere negatieve prostaatbiopsie, is aangetoond dat mpMRI klinisch significante prostaatkankers identificeert die anders zouden zijn gemist door routinematige systematische biopsie21. Het gebruik van MRI en ultrasone fusiebeeldvorming bij het richten op prostaatbiopsie heeft de detectie van klinisch significante prostaatkanker verhoogd, terwijl de diagnose van klinisch niet-significante prostaatkanker is beperkt22.

Onder mannen met een abnormale PSA die nog nooit een prostaatbiopsie hebben ondergaan, toonde mpMRI veelbelovend aan voor zowel de detectie als de uitsluiting van prostaatkanker, waarbij een uitgebreide prostaatkarteringsbiopsie (mediaan 41 kernen) als referentie werd gebruikt23: de AUC was 0,27 (95% BI 0,65-0,79). In een multivariabele analyse van een onafhankelijk cohort, waaronder leeftijd, familiegeschiedenis, eerder gebruik van 5-alpha-reductaseremmers, bevindingen van digitaal rectaal onderzoek, PSA-niveau, PSA-dichtheid en MRI-score, was alleen de MRI-score voorspellend voor klinisch significant (Gleason-score ≥7 ) prostaatkanker bij mannen zonder voorgeschiedenis van prostaatbiopsie (gecorrigeerde OR 40,2, p=0,01)24.

Terwijl in het verleden prostaat-MRI het gebruik van een endorectale spoel vereiste25, hebben recente ontwikkelingen in de MRI-technologie de behoefte aan de spoel overbodig gemaakt26, waardoor de kosten en lasten van de beeldvorming worden verminderd.

Pilotstudie naar het onderzoeken van de haalbaarheid van MRI-screening op prostaatkanker

We hebben onlangs een pilootstudie uitgevoerd om de haalbaarheid van mpMRI als eerste screeningstest voor prostaatkanker te beoordelen27. Na een oproep voor vrijwilligers in de krant, hadden we 319 mannen aanwezig voor mogelijke opname in dit onderzoek. Hiervan kwamen er 120 in aanmerking, 50 werden ingeschreven vanwege beperkte financiering en 47 voltooiden het onderzoeksprotocol. Serum PSA-testen, mpMRI, digitaal rectaal onderzoek en systematische (+/- gerichte) prostaatbiopten werden bij alle mannen uitgevoerd.

Prostaatkanker werd vastgesteld bij 18 van de 47 mannen (38,3%). MpMRI (AUC 0,81, 95% BI 0,67-0,94) presteerden significant beter dan PSA (AUC 0,67, 95% BI 0,52-0,84) bij het voorspellen van prostaatkanker. In multivariabele analyses, waaronder leeftijd, bevindingen van digitaal rectaal onderzoek, PSA en MRI-score, was mpMRI de enige significante voorspeller voor de aanwezigheid van prostaatkanker (gecorrigeerde OR 2,7, 95% BI 1,4-5,4). Deze bevindingen hielden aan toen we probeerden alleen klinisch significante prostaatkanker te voorspellen (Gleason ≥7; aangepaste OR 3,5, 95% BI 1,5-8,3).

Om het gebruik van mpMRI bij prostaat beter te evalueren, is een grote, gerandomiseerde studie nodig waarin de werkzaamheid van mpMRI bij het diagnosticeren van klinisch significante, agressieve prostaatkanker wordt vergeleken met conventionele PSA-screening.