MRT kontra PSA vid screening av prostatacancer (MVP)

BAKGRUND OCH RATONALE:

Prostatacancer är den vanligaste icke-kutan malignitet och den tredje vanligaste orsaken till cancerdöd bland män i Kanada1. 1987 introducerades prostataspecifikt antigen för prostatacancerscreening2. Utbredd användning av PSA-screening resulterade i ett signifikant ökat antal incidentfall och ett signifikant minskat antal fall av metastaserande sjukdom vid presentationen3. I samband med införandet av PSA-tester har dödligheten i prostatacancer minskat med cirka 40 % ur ett epidemiologiskt perspektiv4. Cirka 45-70 % av minskningen av dödligheten kan tillskrivas PSA-baserad prostatacancerscreening5. Flera studier har undersökt om screening för prostatacancer med PSA-testet förbättrar den totala dödligheten och prostatacancerdödligheten. I synnerhet har två stora randomiserade studier i USA och Europa genomförts för att utvärdera detta. Nyligen granskade U.S. Preventative Services Task Force (USPSTF) dessa och alla studier för att utvärdera om PSA ska användas som ett screeningtest.

Aktuella rekommendationer för PSA-screening från USPSTF

USPSTF ger rekommendationer om effektiviteten av screeningtest för asymtomatiska patienter efter att ha bedömt bevisen om fördelar och skador av en intervention. De senaste USPSTF-riktlinjerna angående prostatacancer publicerades 20126.

Den första komponenten i USPSTF-bedömningen är en utvärdering av fördelarna med tidig upptäckt och behandling av prostatacancer. Granskningspanelen utgick från två stora randomiserade kontrollerade studier som har genomförts för att bedöma effekten av PSA-baserad prostatacancerscreening på prostatacancerdödlighet: European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)7 och den USA-baserade prostatacancer, Försök med lung-, kolorektal- och äggstockscancer (PLCO)8. I sin rekommendation tar riktlinjepanelen inte hänsyn till signifikanta skillnader mellan prövningarna, till stor del beroende på att PSA hade antagits allmänt i USA under studieintervallet medan det inte hade ett sådant upptag i Europa. Som ett resultat av detta finns det farhågor om att prövningen inte jämförde screening med ingen screening och att prövningen sannolikt inte skulle hitta någon fördel även om en betydande sådan fanns9. Oavsett vilket kom panelen fram till att screening av prostatacancer resulterade i undvikande av 0 till 1 dödsfall i prostatacancer per 1 000 screenade män6, en minimal fördel.

Den andra komponenten i riktlinjepanelens bedömning fokuserade på potentiella skador av tidig upptäckt och behandling. De hittade bevis på betydande skada på grund av falskt positiva PSA-resultat som ger en risk för psykisk skada utöver medicinsk utvärdering inklusive biopsi6. Vidare ansåg de att det åtminstone var en liten skada associerad med prostatabiopsi på grund av smärta, blödning och infektionsrisk. Panelen drog också slutsatsen att det fanns signifikanta bevis för åtminstone måttlig överdiagnos och resulterande överbehandling bland patienter som genomgick PSA-baserad screening.

På grund av en upplevd brist på nytta och förekomst av betydande skador, drog USPSTF slutsatsen, med måttlig säkerhet, att fördelen med PSA-baserad screening inte uppvägde skadorna och rekommenderade därför PSA-baserad screening för prostatacancer6.

En stor begränsning för denna arbetsgrupp var att de inte fick någon input från experter på prostatacancer för att minimera partiskhet. Även om detta kan förbättra granskningens objektivitet, gick många aspekter av att förstå prostatacancer förlorade. Som svar på dessa rekommendationer utvecklade American Society of Clinical Oncology (ASCO) - den största onkologiföreningen i Nordamerika, ett konsensusuttalande för att ta itu med USPSTF-rekommendationerna.

ASCOs provisoriska kliniska åsikt om screening av prostatacancer

ASCO:s preliminära kliniska yttrande om prostatacancerscreening med PSA-testning baserades på en systematisk granskning av Agency for Healthcare Research and Quality10. Trots samma data som USPSTF drog panelen slutsatsen att män med en längre förväntad livslängd (över 10 år) kan dra nytta av prostatacancerscreening med PSA-testning11. Hos män med kortare förväntad livslängd avråddes PSA-testning. Till skillnad från USPSTF, lade ASCO-panelen större vikt vid resultaten av ERSPC, vilket visar en signifikant minskning av risken för prostatacancerdöd för män som genomgår prostatacancerscreening. De noterade liknande skador som USPSTF, nämligen falskt positiva resultat och prostatabiopsikomplikationer.

Sedan detta yttrande publicerades har ytterligare data blivit tillgängliga som tyder på att den relativa minskningen av dödsfall i prostatacancer från PSA-baserad screening kan vara större än vad som tidigare uppskattats. De mest mogna data från ERSPC har 13 års uppföljning12. Baserat på dessa data var den absoluta riskminskningen i prostatacancerdödlighet från PSA-screening 0,11 per 1000 personår eller 1,28 per 1000 randomiserade män. Denna riskminskning har ökat med ökande uppföljningstid. Ytterligare analys har visat att en absolut riskreduktion för metastaserande sjukdom var 3,1 per 1000 randomiserade män13. I en undergrupp av ERSPC med längre uppföljning var den absoluta riskminskningen i prostatacancerdödlighet 4,0 per 1000 randomiserade män14. Detta motsvarar ett antal som behövs för att screena av 293 och antal som behövs för att diagnostisera av 12 för att förhindra ett dödsfall i prostatacancer.

Underdiagnostik av prostatacancer med PSA

Förutom skadorna av biopsi och intervention, är det primära problemet med PSA-baserad prostatacancerscreening oförmågan att skilja mellan patienter med indolenta och aggressiva former av sjukdomen. Screeningprogram för prostatacancer har traditionellt använt en serum-PSA-gräns på 4,0 ng/ml för att indikera abnormitet. Men många män med PSA-värden över 4,0 ng/ml har inte prostatacancer, och ännu färre har kliniskt signifikant prostatacancer. Vidare kommer upp till 25 % av männen med PSA-nivåer mindre än 4,0 ng/ml att ha höggradig prostatacancer, om de blir föremål för biopsi15. Således saknar PSA-baserad prostatacancerscreening både känslighet och specificitet för att identifiera män med aggressiv prostatacancer. Som ett resultat av detta finns det en risk för underdiagnostik, förutom betydande överdiagnostik och överbehandling som har varit välkänd.

På grund av USPSTF-rekommendationerna mot PSA-baserad prostatacancerscreening har det skett en signifikant minskning av PSA-tester som utförs av primärvårdsläkare16. Det förutspås att ett fullständigt avbrott av PSA-baserad screening skulle leda till att överdiagnostik förhindras för 710 000 till 1 120 000 män i USA under en 12-årsperiod17. Det skulle dock resultera i 36 000 till 57 000 dödsfall som kan förebyggas på grund av prostatacancer under samma tidsperiod. Således kan förbättrade metoder för prostatacancerscreening möjliggöra en minskning av överdiagnostik samtidigt som man undviker förebyggbara dödsfall från prostatacancer.

Magnetisk resonanstomografi (MRT) av prostata

Multiparametrisk prostatamagnetisk resonanstomografi (mpMRI) har en allt större roll i behandlingen av patienter med kliniskt lokaliserad prostatacancer. MpMRI användes initialt som ett iscensättningstest hos patienter med prostatacancer18. Trots användningen av vad som nu skulle anses vara föråldrad teknologi, Bezzi et al. visade 1988 att MRT kunde identifiera nodalmetastaser med en noggrannhet på 88 % och kunde skilja sjukdom lokaliserad till prostata från den som invaderar bortom kapseln med en noggrannhet på 78 % bland patienter som genomgår prostatektomi18. Sedan dess har det skett en migration i användningen av MRT tidigare i sjukdomsprocessen.

Inom området för prostatacancerbehandling används MRT för att övervaka patienter på aktiv övervakning efter en prostatacancerdiagnos som ett sätt att minska prostatabiopsier, med deras befintliga risker19,20. När det utförs i utvärderingen av patienter med förhöjda PSA-nivåer med tidigare negativ prostatabiopsi, har mpMRI visat sig identifiera kliniskt signifikanta prostatacancer som annars skulle ha missats av rutinmässig systematisk biopsi21. Användningen av MRT och ultraljudsfusionsavbildning vid inriktning av prostatabiopsi har ökat upptäckten av kliniskt signifikant prostatacancer samtidigt som diagnosen av kliniskt obetydlig prostatacancer begränsas22.

Bland män med en onormal PSA som aldrig har genomgått en prostatabiopsi, visade mpMRI lovande i både upptäckt och uteslutning av prostatacancer, med en omfattande prostatakartläggningsbiopsi (median 41 kärnor) som referent23: AUC var 0,27 (95 % CI) 0,65-0,79). I en multivariabel analys av en oberoende kohort inklusive ålder, familjehistoria, tidigare användning av 5-alfa-reduktashämmare, digitala rektalundersökningsfynd, PSA-nivå, PSA-densitet och MRT-poäng, var endast MRT-poäng förutsägbar kliniskt signifikant (Gleason-poäng ≥7 ) prostatacancer bland män utan tidigare prostatabiopsi (justerad OR 40,2, p=0,01)24.

Medan prostata-MR historiskt sett har krävt användningen av en endorektal spiral25, har de senaste framstegen inom MRI-teknik undanröjt behovet av spiralen26, vilket har minskat kostnaden och bördan för avbildningen.

Pilotstudie för att undersöka genomförbarheten av MRT-screening av prostatacancer

Vi genomförde nyligen en pilotstudie som utvärderade genomförbarheten av mpMRI som ett första screeningtest för prostatacancer27. Efter en tidningsbaserad uppmaning till volontärer hade vi 319 män närvarande för eventuell inkludering i denna studie. Av dessa var 120 berättigade, 50 var inskrivna på grund av begränsningar i finansieringen och 47 fullföljde studieprotokollet. Serum-PSA-testning, mpMRI, digital rektalundersökning och systematiska (+/- riktade) prostatabiopsier utfördes på alla män.

Prostatacancer identifierades hos 18 av 47 män (38,3%). MpMRI (AUC 0,81, 95 % KI 0,67-0,94) överträffade PSA (AUC 0,67, 95 % CI 0,52-0,84) i förutsägelsen av prostatacancer. I multivariabla analyser inklusive ålder, digitala rektalundersökningsfynd, PSA- och MRI-poäng var mpMRI den enda signifikanta prediktorn för förekomst av prostatacancer (justerad OR 2,7, 95 % CI 1,4-5,4). Dessa fynd kvarstod när vi försökte förutsäga endast kliniskt signifikant prostatacancer (Gleason ≥7; justerad OR 3,5, 95% CI 1,5-8,3).

För att bättre utvärdera användningen av mpMRI i prostata kommer en stor, randomiserad studie att jämföra effektiviteten av mpMRI för att diagnostisera kliniskt signifikant, aggressiv prostatacancer, jämfört med konventionell PSA-screening.