MRI kontra PSA w badaniach przesiewowych w kierunku raka prostaty (MVP)

TŁO I RATONALE:

Rak prostaty jest najczęstszym nowotworem złośliwym umiejscowionym poza skórą i trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka wśród mężczyzn w Kanadzie1. W 1987 r. do badań przesiewowych w kierunku raka prostaty wprowadzono antygen swoisty dla prostaty2. Powszechne stosowanie badań przesiewowych PSA spowodowało znacznie zwiększoną liczbę przypadków i znacznie zmniejszoną liczbę przypadków choroby przerzutowej w chwili zgłoszenia3. Wraz z wprowadzeniem testów PSA śmiertelność z powodu raka prostaty spadła z perspektywy epidemiologicznej o około 40%. Około 45-70% spadku śmiertelności można przypisać badaniom przesiewowym w kierunku raka prostaty opartym na PSA5. W kilku badaniach sprawdzono, czy badania przesiewowe w kierunku raka prostaty za pomocą testu PSA poprawiają ogólną śmiertelność z powodu raka prostaty. W szczególności przeprowadzono dwa duże randomizowane badania w USA i Europie, aby to ocenić. Niedawno amerykańska grupa zadaniowa ds. usług prewencyjnych (USPSTF) dokonała przeglądu tych i wszystkich badań w celu oceny, czy PSA powinien być stosowany jako test przesiewowy.

Aktualne zalecenia USPSTF dotyczące badań przesiewowych PSA

USPSTF wydaje zalecenia dotyczące skuteczności badań przesiewowych u pacjentów bezobjawowych po ocenie dowodów dotyczących korzyści i szkód wynikających z interwencji. Najnowsze wytyczne USPSTF dotyczące raka prostaty zostały opublikowane w 2012 roku6.

Pierwszym elementem oceny USPSTF jest ocena korzyści płynących z wczesnego wykrywania i leczenia raka prostaty. Panel przeglądowy oparł się na dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych, które zostały przeprowadzone w celu oceny wpływu badań przesiewowych raka prostaty opartych na PSA na śmiertelność z powodu raka prostaty: European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)7 i Prostate z siedzibą w USA, Badanie przesiewowe w kierunku raka płuc, jelita grubego i jajnika (PLCO)8. W swoich zaleceniach panel ds. wytycznych nie bierze pod uwagę znaczących różnic między badaniami, w dużej mierze ze względu na fakt, że PSA był szeroko stosowany w Stanach Zjednoczonych w okresie między badaniami, podczas gdy nie miał takiego rozpowszechnienia w Europie. W rezultacie istnieją obawy, że w badaniu nie porównano badań przesiewowych z brakiem badań przesiewowych i że jest mało prawdopodobne, aby badanie przyniosło korzyści, nawet gdyby istniały znaczące9. Niezależnie od tego panel stwierdził, że badania przesiewowe w kierunku raka prostaty pozwoliły uniknąć od 0 do 1 zgonów z powodu raka prostaty na 1000 mężczyzn poddanych badaniom przesiewowym6, co stanowi minimalną korzyść.

Drugi element oceny panelu ds. wytycznych koncentrował się na potencjalnych szkodach związanych z wczesnym wykrywaniem i leczeniem. Znaleźli dowody na znaczne szkody spowodowane fałszywie dodatnimi wynikami PSA, które oprócz oceny medycznej, w tym biopsji, stwarzają ryzyko szkód psychicznych6. Ponadto uznali, że biopsja prostaty wiąże się co najmniej z niewielkimi szkodami wynikającymi z bólu, krwawienia i ryzyka infekcji. Panel stwierdził również, że istnieją znaczące dowody na co najmniej umiarkowaną nadmierną diagnozę i wynikające z niej nadmierne leczenie wśród pacjentów poddawanych badaniom przesiewowym opartym na PSA.

Ze względu na postrzegany brak korzyści i występowanie znaczących szkód, USPSTF doszedł z umiarkowaną pewnością do wniosku, że korzyści z badań przesiewowych opartych na PSA nie przeważają nad szkodami i dlatego odradzał badania przesiewowe oparte na PSA w kierunku raka prostaty6.

Głównym ograniczeniem tej grupy zadaniowej było to, że nie otrzymali żadnego wkładu od ekspertów w dziedzinie raka prostaty, aby zminimalizować stronniczość. Chociaż może to poprawić obiektywność przeglądu, wiele aspektów zrozumienia raka prostaty zostało utraconych. W odpowiedzi na te zalecenia Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) – największe stowarzyszenie onkologiczne w Ameryce Północnej, opracowało konsensus dotyczący zaleceń USPSTF.

Tymczasowa opinia kliniczna ASCO dotycząca badań przesiewowych w kierunku raka prostaty

Wstępna opinia kliniczna ASCO na temat badań przesiewowych w kierunku raka prostaty z wykorzystaniem testów PSA została oparta na przeglądzie systematycznym Agencji ds. Badań i Jakości Opieki Zdrowotnej10. Pomimo wykorzystania tych samych danych, co USPSTF, panel ten doszedł do wniosku, że mężczyźni o dłuższej oczekiwanej długości życia (powyżej 10 lat) mogą odnieść korzyści z badań przesiewowych w kierunku raka prostaty za pomocą testów PSA11. U mężczyzn o krótszej oczekiwanej długości życia odradzano oznaczanie PSA. W przeciwieństwie do USPSTF, panel ASCO przywiązywał większą wagę do wyników ERSPC, wykazując znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu raka prostaty u mężczyzn poddawanych badaniom przesiewowym w kierunku raka prostaty. Zauważyli podobne szkody jak USPSTF, a mianowicie wyniki fałszywie dodatnie i powikłania biopsji prostaty.

Od czasu opublikowania niniejszej opinii dostępne stały się dalsze dane, które wskazują, że względna redukcja śmiertelności z powodu raka prostaty w wyniku badań przesiewowych opartych na PSA może być większa niż wcześniej szacowano. Najbardziej dojrzałe dane z ERSPC obejmują 13 lat obserwacji12. Na podstawie tych danych bezwzględne zmniejszenie ryzyka śmiertelności z powodu raka prostaty w wyniku badań przesiewowych PSA wyniosło 0,11 na 1000 osobolat lub 1,28 na 1000 randomizowanych mężczyzn. To zmniejszenie ryzyka zwiększało się wraz z wydłużaniem czasu obserwacji. Dodatkowa analiza wykazała, że ​​bezwzględne zmniejszenie ryzyka choroby przerzutowej wyniosło 3,1 na 1000 zrandomizowanych mężczyzn13. W podgrupie ERSPC z dłuższym okresem obserwacji bezwzględne zmniejszenie ryzyka śmiertelności z powodu raka prostaty wyniosło 4,0 na 1000 zrandomizowanych mężczyzn14. Odpowiada to liczbie potrzebnej do badania przesiewowego wynoszącej 293 i liczbie potrzebnej do zdiagnozowania 12, aby zapobiec jednemu zgonowi z powodu raka prostaty.

Niedodiagnozowany rak prostaty z PSA

Oprócz szkód związanych z biopsją i interwencją, głównym problemem związanym z badaniami przesiewowymi w kierunku raka prostaty opartymi na PSA jest niemożność rozróżnienia pacjentów z łagodną i agresywną postacią choroby. Programy badań przesiewowych w kierunku raka prostaty tradycyjnie wykorzystywały punkt odcięcia PSA w surowicy wynoszący 4,0 ng/ml w celu wskazania nieprawidłowości. Jednak wielu mężczyzn z wartościami PSA przekraczającymi 4,0 ng/ml nie ma raka prostaty, a jeszcze mniej ma klinicznie istotnego raka prostaty. Co więcej, nawet u 25% mężczyzn z poziomem PSA poniżej 4,0 ng/ml zostanie wykryty rak prostaty o wysokim stopniu złośliwości, jeśli zostanie poddany biopsji15. Dlatego badanie przesiewowe raka prostaty oparte na PSA nie ma zarówno czułości, jak i swoistości, aby zidentyfikować mężczyzn z agresywnym rakiem prostaty. W rezultacie, oprócz dobrze rozpoznanej znacznej nadrozpoznawalności i nadmiernego leczenia, istnieje ryzyko niedodiagnozowania.

Ze względu na zalecenia USPSTF dotyczące badań przesiewowych w kierunku raka prostaty opartych na PSA, nastąpił znaczny spadek testów PSA wykonywanych przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej16. Przewiduje się, że całkowite zaprzestanie badań przesiewowych opartych na PSA zapobiegnie nadrozpoznawalności u 710 000 do 1 120 000 mężczyzn w Stanach Zjednoczonych w ciągu 12 lat17. Jednak spowodowałoby to od 36 000 do 57 000 zgonów z powodu raka prostaty, którym można by zapobiec, w tym samym okresie. Tak więc ulepszone metody badań przesiewowych raka prostaty mogą pozwolić na zmniejszenie nadmiernej diagnozy, jednocześnie unikając możliwych do uniknięcia zgonów z powodu raka prostaty.

Rezonans magnetyczny (MRI) prostaty

Wieloparametryczne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego gruczołu krokowego (mpMRI) odgrywa coraz większą rolę w leczeniu pacjentów z klinicznie zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego. MpMRI był początkowo stosowany jako test oceny stopnia zaawansowania u pacjentów z rakiem prostaty18. Pomimo zastosowania technologii, które obecnie można by uznać za przestarzałe, Bezzi i in. wykazali w 1988 r., że MRI może zidentyfikować przerzuty do węzłów chłonnych z dokładnością do 88% i odróżnić chorobę zlokalizowaną w prostacie od tej naciekającej poza torebkę z dokładnością do 78% wśród pacjentów poddawanych prostatektomii18. Od tego czasu nastąpiła migracja w stosowaniu MRI na wcześniejszych etapach procesu chorobowego.

W dziedzinie leczenia raka prostaty, MRI jest wykorzystywane do monitorowania pacjentów pod aktywnym nadzorem po rozpoznaniu raka prostaty jako sposób na ograniczenie biopsji prostaty, z ich obecnym ryzykiem19,20. Podczas oceny pacjentów z podwyższonym poziomem PSA z wcześniejszą biopsją gruczołu krokowego wykazano, że mpMRI identyfikuje klinicznie istotne nowotwory gruczołu krokowego, które w przeciwnym razie zostałyby pominięte w rutynowej systematycznej biopsji21. Zastosowanie rezonansu magnetycznego i ultrasonograficznego obrazowania fuzyjnego w celowaniu biopsji gruczołu krokowego zwiększyło wykrywalność klinicznie istotnego raka gruczołu krokowego, jednocześnie ograniczając rozpoznawanie klinicznie nieistotnego raka gruczołu krokowego22.

Wśród mężczyzn z nieprawidłowym PSA, którzy nigdy nie przeszli biopsji gruczołu krokowego, mpMRI okazał się obiecujący zarówno w wykrywaniu, jak i wykluczaniu raka gruczołu krokowego, przy użyciu rozległej biopsji mapowania gruczołu krokowego (mediana 41 rdzeni) jako odniesienia23: AUC wynosiło 0,27 (95% CI 0,65-0,79). W wieloczynnikowej analizie niezależnej kohorty, obejmującej wiek, wywiad rodzinny, wcześniejsze stosowanie inhibitora 5-alfa-reduktazy, wyniki badania per rectum, poziom PSA, gęstość PSA i wynik MRI, tylko wynik MRI był istotny klinicznie (wynik Gleasona ≥ 7 ) raka gruczołu krokowego wśród mężczyzn bez wcześniejszej biopsji gruczołu krokowego (skorygowany OR 40,2, p=0,01)24.

Podczas gdy historycznie MRI prostaty wymagało użycia cewki doodbytniczej25, ostatnie postępy w technologii MRI wyeliminowały potrzebę cewki26, zmniejszając w ten sposób koszt i obciążenie związane z obrazowaniem.

Badanie pilotażowe mające na celu zbadanie wykonalności badań przesiewowych raka prostaty metodą rezonansu magnetycznego

Niedawno przeprowadziliśmy badanie pilotażowe oceniające wykonalność mpMRI jako wstępnego badania przesiewowego w kierunku raka prostaty27. Po wezwaniu ochotników w gazecie, mieliśmy 319 mężczyzn obecnych do ewentualnego włączenia do tego badania. Spośród nich 120 kwalifikowało się, 50 zostało zapisanych z powodu ograniczeń w finansowaniu, a 47 ukończyło protokół badania. U wszystkich mężczyzn wykonano badanie PSA w surowicy, mpMRI, badanie per rectum i systematyczne (+/- ukierunkowane) biopsje gruczołu krokowego.

Rak prostaty stwierdzono u 18 z 47 mężczyzn (38,3%). MpMRI (AUC 0,81, 95% CI 0,67-0,94) znacznie przewyższał PSA (AUC 0,67, 95% CI 0,52-0,84) w przewidywaniu raka prostaty. W analizach wieloczynnikowych obejmujących wiek, wyniki badania per rectum, PSA i MRI, mpMRI było jedynym istotnym predyktorem obecności raka gruczołu krokowego (skorygowany OR 2,7, 95% CI 1,4-5,4). Wyniki te utrzymywały się, gdy staraliśmy się przewidzieć tylko klinicznie istotnego raka prostaty (Gleason ≥7; skorygowany OR 3,5, 95% CI 1,5-8,3).

Aby lepiej ocenić zastosowanie mpMRI w prostacie, wymagane będzie duże, randomizowane badanie porównujące skuteczność mpMRI w diagnozowaniu klinicznie istotnego, agresywnego raka prostaty w porównaniu z konwencjonalnymi badaniami przesiewowymi PSA.