MRI contro PSA nello screening del cancro alla prostata (MVP)

CONTESTO E RATONALE:

Il cancro alla prostata è il tumore maligno non cutaneo più comune e la terza causa di morte per cancro tra gli uomini in Canada1. Nel 1987 è stato introdotto l'antigene prostatico specifico per lo screening del cancro alla prostata2. L'adozione diffusa dello screening del PSA ha comportato un numero significativamente maggiore di casi incidenti e un numero significativamente ridotto di casi di malattia metastatica alla presentazione3. In concomitanza con l'introduzione del test del PSA, la mortalità per cancro alla prostata è diminuita di circa il 40% dal punto di vista epidemiologico4. Circa il 45-70% del calo della mortalità è attribuibile allo screening del cancro alla prostata basato sul PSA5. Diversi studi hanno esaminato se lo screening per il cancro alla prostata utilizzando il test del PSA migliora la mortalità complessiva e per cancro alla prostata. In particolare, per valutarlo sono stati condotti due ampi studi randomizzati negli Stati Uniti e in Europa. Recentemente, la US Preventative Services Task Force (USPSTF) ha esaminato questi e tutti gli studi per valutare se il PSA debba essere utilizzato come test di screening.

Raccomandazioni attuali per lo screening del PSA dall'USPSTF

L'USPSTF formula raccomandazioni sull'efficacia dei test di screening per i pazienti asintomatici dopo aver valutato le prove relative ai benefici e ai danni di un intervento. Le più recenti linee guida USPSTF relative al cancro alla prostata sono state pubblicate nel 20126.

Il primo componente della valutazione USPSTF è una valutazione dei benefici della diagnosi precoce e del trattamento del cancro alla prostata. Il gruppo di revisione si è basato su due ampi studi randomizzati controllati che sono stati condotti per valutare l'effetto dello screening del cancro alla prostata basato sul PSA sulla mortalità per cancro alla prostata: lo studio europeo randomizzato di screening per il cancro alla prostata (ERSPC)7 e il test statunitense Prostate, Prova di screening del cancro del polmone, del colon-retto e dell'ovaio (PLCO)8. Nella loro raccomandazione il panel delle linee guida non considera differenze significative tra gli studi, in gran parte a causa del fatto che il PSA era stato ampiamente adottato negli Stati Uniti durante l'intervallo di studio mentre non ha avuto tale diffusione in Europa. Di conseguenza, si teme che lo studio non abbia confrontato lo screening con l'assenza di screening e che sia improbabile che lo studio trovi un beneficio anche se ne esistesse uno significativo9. Indipendentemente da ciò, il panel ha concluso che lo screening del cancro alla prostata ha consentito di evitare da 0 a 1 decessi per cancro alla prostata ogni 1000 uomini sottoposti a screening6, un vantaggio minimo.

La seconda componente della valutazione del panel delle linee guida si è concentrata sui potenziali danni della diagnosi precoce e del trattamento. Hanno trovato prove di un danno significativo dovuto a risultati PSA falsi positivi che conferiscono un rischio di danno psicologico oltre alla valutazione medica inclusa la biopsia6. Inoltre, hanno ritenuto che ci fosse, come minimo, un piccolo danno associato alla biopsia prostatica a causa di dolore, sanguinamento e rischio infettivo. Il panel ha inoltre concluso che vi erano prove significative di almeno una moderata sovradiagnosi e conseguente sovratrattamento tra i pazienti sottoposti a screening basato sul PSA.

A causa della percezione di una mancanza di benefici e della presenza di danni significativi, l'USPSTF ha concluso, con moderata certezza, che i benefici dello screening basato sul PSA non superavano i danni e quindi sconsigliato lo screening basato sul PSA per il cancro alla prostata6.

Uno dei principali limiti di questa task force era che non ricevevano input da esperti di cancro alla prostata per ridurre al minimo i pregiudizi. Sebbene ciò possa migliorare l'obiettività della revisione, molti aspetti della comprensione del cancro alla prostata sono stati persi. In risposta a queste raccomandazioni, l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), la più grande associazione di oncologia del Nord America, ha sviluppato una dichiarazione di consenso per affrontare le raccomandazioni USPSTF.

Opinione clinica provvisoria dell'ASCO sullo screening del cancro alla prostata

Il parere clinico provvisorio dell'ASCO sullo screening del cancro alla prostata mediante test del PSA si basava su una revisione sistematica dell'Agenzia per la ricerca sanitaria e la qualità10. Nonostante abbia attinto agli stessi dati dell'USPSTF, questo panel ha concluso che gli uomini con un'aspettativa di vita più lunga (superiore a 10 anni) possono trarre beneficio dallo screening del cancro alla prostata utilizzando il test del PSA11. Negli uomini con un'aspettativa di vita più breve, il test del PSA è stato scoraggiato. A differenza dell'USPSTF, il gruppo ASCO ha attribuito un peso maggiore ai risultati dell'ERSPC, dimostrando una significativa riduzione del rischio di morte per cancro alla prostata per gli uomini sottoposti a screening per il cancro alla prostata. Hanno notato danni simili a quelli dell'USPSTF, vale a dire risultati falsi positivi e complicanze della biopsia prostatica.

Dopo la pubblicazione di questo parere, si sono resi disponibili ulteriori dati che indicano che la riduzione relativa della mortalità per cancro alla prostata dovuta allo screening basato sul PSA potrebbe essere maggiore di quanto stimato in precedenza. I dati più maturi dell'ERSPC hanno 13 anni di follow-up12. Sulla base di questi dati, la riduzione del rischio assoluto di mortalità per cancro alla prostata dallo screening del PSA è stata di 0,11 per 1000 anni-persona o di 1,28 per 1000 uomini randomizzati. Questa riduzione del rischio è aumentata con l'aumentare della durata del follow-up. Ulteriori analisi hanno mostrato che una riduzione del rischio assoluto di malattia metastatica era di 3,1 per 1000 uomini randomizzati13. In un sottogruppo dell'ERSPC con un follow-up più lungo, la riduzione del rischio assoluto di mortalità per cancro alla prostata è stata di 4,0 per 1000 uomini randomizzati14. Ciò corrisponde a un numero necessario per lo screening di 293 e un numero necessario per la diagnosi di 12 al fine di prevenire una morte per cancro alla prostata.

Sottodiagnosi di cancro alla prostata con PSA

Oltre ai danni della biopsia e dell'intervento, la preoccupazione principale per quanto riguarda lo screening del cancro alla prostata basato sul PSA è l'incapacità di distinguere tra pazienti con forme indolenti e aggressive della malattia. I programmi di screening del cancro alla prostata hanno tradizionalmente utilizzato un cut-off del PSA sierico di 4,0 ng/ml per indicare l'anomalia. Tuttavia, molti uomini con valori di PSA superiori a 4,0 ng/ml non hanno il cancro alla prostata e ancora meno hanno un cancro alla prostata clinicamente significativo. Inoltre, fino al 25% degli uomini con livelli di PSA inferiori a 4,0 ng/mL risulteranno affetti da carcinoma prostatico di alto grado, se sottoposti a biopsia15. Pertanto, lo screening del cancro alla prostata basato sul PSA manca sia di sensibilità che di specificità per identificare gli uomini con carcinoma prostatico aggressivo. Di conseguenza, oltre alla significativa sovradiagnosi e al sovratrattamento che è stato ben riconosciuto, esiste il rischio di una sottodiagnosi.

A causa delle raccomandazioni USPSTF contro lo screening del cancro alla prostata basato sul PSA, c'è stata una significativa diminuzione dei test del PSA eseguiti dai medici di base16. Si prevede che la completa interruzione dello screening basato sul PSA comporterebbe la prevenzione della sovradiagnosi per un numero di uomini compreso tra 710.000 e 1.120.000 negli Stati Uniti in un periodo di 12 anni17. Tuttavia, comporterebbe da 36.000 a 57.000 decessi prevenibili a causa del cancro alla prostata nello stesso periodo di tempo. Pertanto, metodi migliorati per lo screening del cancro alla prostata possono consentire una diminuzione della sovradiagnosi evitando morti prevenibili per cancro alla prostata.

Imaging a risonanza magnetica (MRI) della prostata

La risonanza magnetica multiparametrica della prostata (mpMRI) ha un ruolo sempre più importante nella gestione dei pazienti con carcinoma prostatico clinicamente localizzato. MpMRI è stato inizialmente utilizzato come test di stadiazione in pazienti con cancro alla prostata18. Nonostante l'utilizzo di quelle che oggi sarebbero considerate tecnologie obsolete, Bezzi et al. dimostrato nel 1988 che la RM poteva identificare le metastasi linfonodali con un'accuratezza dell'88% e poteva distinguere la malattia localizzata alla prostata da quella invadente oltre la capsula con un'accuratezza del 78% tra i pazienti sottoposti a prostatectomia18. Da quel momento, c'è stata una migrazione nell'uso della risonanza magnetica all'inizio del processo patologico.

Nell'ambito del trattamento del cancro alla prostata, la risonanza magnetica viene utilizzata per il monitoraggio dei pazienti in sorveglianza attiva a seguito di una diagnosi di cancro alla prostata come mezzo per ridurre le biopsie prostatiche, con i loro rischi incombenti19,20. Quando eseguita nella valutazione di pazienti con livelli elevati di PSA con precedente biopsia prostatica negativa, è stato dimostrato che la mpMRI identifica tumori prostatici clinicamente significativi che sarebbero altrimenti sfuggiti alla biopsia sistematica di routine21. L'uso della risonanza magnetica e dell'imaging di fusione ad ultrasuoni nel targeting della biopsia prostatica ha aumentato il rilevamento di carcinoma prostatico clinicamente significativo, limitando al contempo la diagnosi di carcinoma prostatico clinicamente insignificante22.

Tra gli uomini con un PSA anormale che non sono mai stati sottoposti a biopsia prostatica, la mpMRI si è dimostrata promettente sia nel rilevamento che nell'esclusione del cancro alla prostata, utilizzando come referente una biopsia di mappatura prostatica estesa (mediana 41 core)23: l'AUC era 0,27 (95% CI 0,65-0,79). In un'analisi multivariata di una coorte indipendente comprendente età, storia familiare, precedente uso di inibitori della 5-alfa reduttasi, risultati dell'esame rettale digitale, livello di PSA, densità del PSA e punteggio MRI, solo il punteggio MRI era predittivo di clinicamente significativo (punteggio di Gleason ≥7 ) cancro alla prostata tra gli uomini senza una storia di precedente biopsia prostatica (OR aggiustato 40,2, p=0,01)24.

Mentre storicamente la risonanza magnetica della prostata ha richiesto l'uso di una bobina endorettale25, i recenti progressi nella tecnologia della risonanza magnetica hanno eliminato la necessità della bobina26, riducendo così il costo e l'onere dell'imaging.

Studio pilota per esaminare la fattibilità dello screening MRI del cancro alla prostata

Recentemente abbiamo condotto uno studio pilota per valutare la fattibilità della mpMRI come test iniziale di screening del cancro alla prostata27. A seguito di una richiesta di volontari basata su un giornale, abbiamo avuto 319 uomini presenti per una possibile inclusione in questo studio. Di questi, 120 erano ammissibili, 50 sono stati arruolati a causa di limiti di finanziamento e 47 hanno completato il protocollo di studio. Test del PSA sierico, mpMRI, esame rettale digitale e biopsie prostatiche sistematiche (+/- mirate) sono stati eseguiti su tutti gli uomini.

Il cancro alla prostata è stato identificato in 18 uomini su 47 (38,3%). MpMRI (AUC 0,81, IC 95% 0,67-0,94) ha superato significativamente il PSA (AUC 0,67, 95% CI 0,52-0,84) nella previsione del cancro alla prostata. Nelle analisi multivariate che includevano età, risultati dell'esplorazione rettale digitale, punteggio PSA e MRI, la mpMRI era l'unico predittore significativo per la presenza di cancro alla prostata (OR aggiustato 2,7, IC 95% 1,4-5,4). Questi risultati sono persistiti quando abbiamo cercato di prevedere solo il cancro alla prostata clinicamente significativo (Gleason ≥7; OR aggiustato 3,5, 95% CI 1,5-8,3).

Per valutare meglio l'uso della mpMRI nella prostata, sarà necessario un ampio studio randomizzato che confronti l'efficacia della mpMRI nella diagnosi di carcinoma prostatico aggressivo e clinicamente significativo, rispetto allo screening convenzionale del PSA.