MR versus PSA i prostatakræftscreening (MVP)

BAGGRUND OG RATONALE:

Prostatacancer er den mest almindelige ikke-kutane malignitet og den tredje hyppigste årsag til kræftdød blandt mænd i Canada1. I 1987 blev prostataspecifikt antigen introduceret til prostatacancerscreening2. Udbredt anvendelse af PSA-screening resulterede i et signifikant øget antal hændelser og et signifikant reduceret antal tilfælde af metastatisk sygdom ved præsentationen3. Samtidig med indførelsen af ​​PSA-test er dødeligheden af ​​prostatacancer faldet med ca. 40 % set fra et epidemiologisk perspektiv4. Cirka 45-70 % af faldet i dødelighed kan tilskrives PSA-baseret prostatacancerscreening5. Flere undersøgelser har undersøgt, om screening for prostatakræft ved hjælp af PSA-testen forbedrer den samlede dødelighed og prostatakræftdødelighed. Især to store randomiserede undersøgelser i USA og Europa er blevet udført for at evaluere dette. For nylig gennemgik U.S. Preventative Services Task Force (USPSTF) disse og alle undersøgelser for at vurdere, om PSA skal bruges som en screeningstest.

Aktuelle anbefalinger for PSA-screening fra USPSTF

USPSTF giver anbefalinger vedrørende effektiviteten af ​​screeningstests for asymptomatiske patienter efter at have vurderet evidensen vedrørende fordele og skader ved en intervention. De seneste USPSTF-retningslinjer vedrørende prostatacancer blev offentliggjort i 20126.

Den første komponent i USPSTF-vurderingen er en evaluering af fordelene ved tidlig påvisning og behandling af prostatacancer. Revisionspanelet trak på to store randomiserede kontrollerede undersøgelser, som er blevet udført for at vurdere effekten af ​​PSA-baseret prostatacancerscreening på prostatacancerdødelighed: European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)7 og den USA-baserede prostatakræft, Forsøg med screening af lunge-, kolorektal- og ovariekræft (PLCO)8. Retningslinjepanelet overvejer i deres anbefaling ikke væsentlige forskelle mellem forsøgene, hovedsagelig på grund af det faktum, at PSA var blevet bredt udbredt i USA under undersøgelsesintervallet, mens det ikke havde en sådan optagelse i Europa. Som følge heraf er der bekymring for, at forsøget ikke sammenlignede screening med ingen screening, og at forsøget næppe ville finde en fordel, selvom der eksisterede en betydelig fordel9. Uanset hvad konkluderede panelet, at prostatacancerscreening resulterede i undgåelse af 0 til 1 prostatacancerdødsfald pr. 1000 screenede mænd6, en minimal fordel.

Den anden komponent i retningslinjepanelets vurdering fokuserede på potentielle skader ved tidlig opdagelse og behandling. De fandt tegn på betydelig skade på grund af falsk-positive PSA-resultater, som giver en risiko for psykisk skade ud over medicinsk evaluering, herunder biopsi6. Yderligere mente de, at der som minimum er en lille skade forbundet med prostatabiopsi på grund af smerte, blødning og smitsom risiko. Panelet konkluderede også, at der var signifikant evidens for mindst moderat overdiagnose og deraf følgende overbehandling blandt patienter, der gennemgår PSA-baseret screening.

På grund af en opfattet mangel på fordele og tilstedeværelse af betydelige skader konkluderede USPSTF med moderat sikkerhed, at fordelen ved PSA-baseret screening ikke opvejede skaderne og anbefalede derfor mod PSA-baseret screening for prostatakræft6.

En væsentlig begrænsning for denne taskforce var, at de ikke modtog noget input fra eksperter i prostatacancer for at minimere bias. Selvom dette kan forbedre gennemgangens objektivitet, gik mange aspekter af forståelsen af ​​prostatacancer tabt. Som svar på disse anbefalinger udviklede American Society of Clinical Oncology (ASCO) - den største onkologiforening i Nordamerika, en konsensuserklæring for at imødekomme USPSTF-anbefalingerne.

ASCO foreløbig klinisk udtalelse om screening af prostatakræft

ASCO's foreløbige kliniske udtalelse om prostatacancerscreening ved hjælp af PSA-testning var baseret på en systematisk gennemgang af et agentur for sundhedsforskning og kvalitet10. På trods af de samme data som USPSTF konkluderede dette panel, at mænd med en længere forventet levetid (større end 10 år) kan have gavn af prostatacancerscreening ved hjælp af PSA-test11. Hos mænd med en kortere forventet levetid blev PSA-test frarådet. I modsætning til USPSTF lagde ASCO-panelet større vægt på resultaterne af ERSPC, hvilket viser en signifikant reduktion i risikoen for prostatacancerdød for mænd, der gennemgår prostatacancerscreening. De bemærkede lignende skader som USPSTF, nemlig falsk-positive resultater og prostatabiopsi-komplikationer.

Siden offentliggørelsen af ​​denne udtalelse er yderligere data blevet tilgængelige, som indikerer, at den relative reduktion i prostatacancerdødsfald fra PSA-baseret screening kan være større end tidligere estimeret. De mest modne data fra ERSPC har 13 års opfølgning12. Baseret på disse data var den absolutte risikoreduktion i prostatacancerdødelighed fra PSA-screening 0,11 pr. 1000 personår eller 1,28 pr. 1000 randomiseret mænd. Denne risikoreduktion er steget med stigende varighed af opfølgningen. Yderligere analyse har vist, at en absolut risikoreduktion for metastatisk sygdom var 3,1 pr. 1000 randomiserede mænd13. I en undergruppe af ERSPC med længere opfølgning var den absolutte risikoreduktion i prostatacancerdødelighed 4,0 pr. 1000 randomiserede mænd14. Dette svarer til et antal nødvendigt for at screene på 293 og antal nødvendigt for at diagnosticere på 12 for at forhindre én prostatakræftdød.

Underdiagnosticering af prostatakræft med PSA

Ud over skader ved biopsi og intervention er den primære bekymring vedrørende PSA-baseret prostatacancerscreening manglende evne til at skelne mellem patienter med indolente og aggressive former for sygdommen. Prostatacancerscreeningsprogrammer har traditionelt brugt en serum-PSA-cut-off på 4,0 ng/ml for at indikere abnormitet. Mange mænd med PSA-værdier på over 4,0 ng/ml har dog ikke prostatacancer, og endnu færre har klinisk signifikant prostatacancer. Yderligere vil op til 25 % af mænd med PSA-niveauer på mindre end 4,0 ng/ml vise sig at have højgradig prostatacancer, hvis de er underkastet biopsi15. Således mangler PSA-baseret prostatacancerscreening både sensitivitet og specificitet til at identificere mænd med aggressiv prostatacancer. Som følge heraf er der ud over betydelig overdiagnosticering og overbehandling, som er blevet velkendt, en risiko for underdiagnosticering.

På grund af USPSTF-anbefalingerne mod PSA-baseret prostatacancerscreening har der været et signifikant fald i PSA-testning, der udføres af primære læger16. Det forudsiges, at fuldstændig afbrydelse af PSA-baseret screening vil resultere i forebyggelse af overdiagnose for 710.000 til 1.120.000 mænd i USA over en 12-årig periode17. Det ville dog resultere i 36.000 til 57.000 dødsfald, der kunne forebygges på grund af prostatakræft i samme tidsrum. Således kan forbedrede metoder til prostatacancerscreening muliggøre en reduktion af overdiagnosticering, samtidig med at man undgår forebyggelige dødsfald som følge af prostatacancer.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af prostata

Multiparametrisk prostata magnetisk resonansbilleddannelse (mpMRI) spiller en stadig større rolle i behandlingen af ​​patienter med klinisk lokaliseret prostatacancer. MpMRI blev oprindeligt brugt som en iscenesættelsestest hos patienter med prostatakræft18. På trods af brugen af, hvad der nu ville blive betragtet som forældede teknologier, har Bezzi et al. demonstrerede i 1988, at MR kunne identificere nodale metastaser med en nøjagtighed på 88% og kunne skelne sygdom lokaliseret til prostata fra den, der invaderer ud over kapslen med en nøjagtighed på 78% blandt patienter, der gennemgår prostatektomi18. Siden da har der været en migration i brugen af ​​MR tidligere i sygdomsprocessen.

Inden for prostatacancerbehandling bruges MR til overvågning af patienter under aktiv overvågning efter en prostatacancerdiagnose som et middel til at reducere prostatabiopsier med deres eksisterende risici19,20. Når det udføres i evalueringen af ​​patienter med forhøjede PSA-niveauer med tidligere negativ prostatabiopsi, har mpMRI vist sig at identificere klinisk signifikante prostatacancer, som ellers ville være blevet overset ved rutinemæssig systematisk biopsi21. Brugen af ​​MR- og ultralydsfusionsbilleddannelse i målretningen af ​​prostatabiopsi har øget påvisning af klinisk signifikant prostatacancer, samtidig med at diagnosen af ​​klinisk ubetydelig prostatacancer begrænses22.

Blandt mænd med en unormal PSA, som aldrig har gennemgået en prostatabiopsi, viste mpMRI lovende i både påvisning og udelukkelse af prostatacancer ved at bruge en omfattende prostatakortlægningsbiopsi (median 41 kerner) som reference23: AUC var 0,27 (95 % CI) 0,65-0,79). I en multivariabel analyse af en uafhængig kohorte inklusive alder, familiehistorie, tidligere brug af 5-alfa-reduktasehæmmere, resultater af digitale rektale undersøgelser, PSA-niveau, PSA-densitet og MR-score, var kun MR-score prædiktiv for klinisk signifikant (Gleason-score ≥7 ) prostatacancer blandt mænd uden tidligere prostatabiopsi (justeret OR 40,2, p=0,01)24.

Mens prostata-MR historisk set har krævet brugen af ​​en endorektal spiral25, har de seneste fremskridt inden for MR-teknologi undgået behovet for spiralen26, og dermed reduceret omkostningerne og byrden ved billeddannelsen.

Pilotundersøgelse til undersøgelse af gennemførligheden af ​​MR-screening af prostatakræft

Vi gennemførte for nylig en pilotundersøgelse, der vurderede gennemførligheden af ​​mpMRI som en indledende prostatacancerscreeningstest27. Efter en avisbaseret opfordring til frivillige havde vi 319 mænd til stede med henblik på eventuel optagelse i denne undersøgelse. Af disse var 120 berettigede, 50 blev tilmeldt på grund af begrænsninger i finansiering, og 47 gennemførte undersøgelsesprotokollen. Serum PSA-test, mpMRI, digital rektalundersøgelse og systematiske (+/- målrettede) prostatabiopsier blev udført på alle mænd.

Prostatacancer blev identificeret hos 18 ud af 47 mænd (38,3%). MpMRI (AUC 0,81, 95 % CI 0,67-0,94) klart bedre end PSA (AUC 0,67, 95 % CI 0,52-0,84) i forudsigelsen af ​​prostatacancer. I multivariable analyser, inklusive alder, resultater af digitale rektale undersøgelser, PSA og MR-score, var mpMRI den eneste signifikante prædiktor for tilstedeværelsen af ​​prostatacancer (justeret OR 2,7, 95 % CI 1,4-5,4). Disse resultater fortsatte, når vi forsøgte kun at forudsige klinisk signifikant prostatacancer (Gleason ≥7; justeret OR 3,5, 95 % CI 1,5-8,3).

For bedre at kunne evaluere brugen af ​​mpMRI i prostata vil der være behov for en stor, randomiseret undersøgelse, der sammenligner effektiviteten af ​​mpMRI til diagnosticering af klinisk signifikant, aggressiv prostatacancer sammenlignet med konventionel PSA-screening.