Rollen til Podocan og Wnt Pathway Regulatory Molecules i koronararteriesykdom

Glatte muskelceller (SMC-er) påvirker det kliniske forløpet av vaskulær sykdom kritisk. Den nære reguleringen av SMC-migrasjon og spredning i intimrommet er avgjørende for å opprettholde en delikat balanse mellom utilstrekkelig og overdreven aterosklerotisk plakkreparasjon. Når SMC-proliferasjon er for undertrykt, kan den påfølgende svekkelsen av den fibrøse kapselen føre til plakk-sårbarhet som ligger til grunn for akutt koronarsyndrom, og når SMC-proliferasjonen er overdreven, kan intimal hyperplasi som kjennetegn på akselerert koronararteriesykdom følge som i Restenosis post PCI. Mens stenter har blitt betydelig forbedret med hensyn til rekylen og den sammentrekkende ombyggingskomponenten av restenose, har problemet med akselerert intimal SMC-vekst fortsatt. Den nåværende tilnærmingen med å levere stenter som frigjør ikke-spesifikke midler som fremmer celledød og/eller hemming av spredning, har vært vellykket med å redusere behovet for tilbakevendende vaskulære intervensjoner. Imidlertid kommer denne suksessen på bekostning av å forsinke vaskulær helbredelse, hvis endelige langsiktige kliniske effekt fortsatt blir evaluert. Kort- og langsiktige negative effekter på den helbredende arterieveggen som forsinket re-endotelisering, økt betennelse og økt trombogenisitet av medikamentavgivende stent (DES) er ubestridte. Disse bivirkningene av DES blir maskert av langvarig og aggressiv dobbel anti-blodplatebehandling, som utsetter pasienter – spesielt eldre – for økt blødningsrisiko og kompliserer klinisk beslutningstaking. Dette problemet forårsaker også frykt for for tidlig behandlingsavbrudd, krever streng pasientoverholdelse og er kostbart. Disse problemene er ikke trivielle i daglig klinisk praksis, og mangelen på pålitelige kliniske prediktorer for restenose utelukker individualisert og pasienttilpasset stentvalg.

Podocan er et protein innenfor Single Leucine Rich (SLR) proteinfamilien og er en tidligere ukjent komponent av den sklerotiske glomerulære lesjonen som utvikles i løpet av eksperimentell HIV-assosiert nefropati. Dens viktige rolle i å regulere glatt muskelcellefunksjon via Wnt-banen er nylig beskrevet av etterforskerne av denne studien. Det har vist seg å modulere eksperimentell arteriell reparasjon og et signifikant forskjellig uttrykksmønster er funnet i koronar arterielle lesjoner oppnådd ved retningsbestemt koronar aterektomi (DCA) fra pasienter med restenose sammenlignet med stabil angina. Disse funnene antyder en mulig klinisk prediktiv rolle for Podocan, og Wnt-pathway-effektoriske molekyler på forekomsten av Instent Re-stenosis (ISR) og behovet for gjentatt målkarrevaskularisering.

Alle pasienter som møter til hjertekath-laboratoriet for angiografi for evaluering av kjent eller mistenkt CAD vil være kvalifisert for innmelding. Det forventes at, basert på angiografiske resultater, vil deltakerne falle inn i en av fire kategorier:

1. Ingen CAD
2. Stabil CAD, ingen intervensjon nødvendig
3. Obstruktiv CAD som krever intervensjon (angioplastikk, stenting, CABG) (Ikke assosiert med akutt hendelse, slik som MI)

4. Pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS)

   I alle valgfrie/planlagte tilfeller, før kateterisering, vil en perifer blodprøve bli tatt via en IV-tilgangslinje som tidligere er plassert for kateteriseringsprosedyren. I nye tilfeller av ACS vil blodprøver bli tatt på samme måte som beskrevet tidligere hvis mulig. Det er sannsynlig at dette i noen tilfeller, for eksempel ST-elevasjonshjerteinfarkt (STEMI), ikke vil være mulig basert på prioriteringer i klinisk behandling. I disse tilfellene vil blodprøver bli tatt innen 24 timer etter kateterisering. Disse blodprøvene må tas via venepunktur og vil være tydelig merket/registrert som tatt etter prosedyren. Blodprøver skal fryses og oppbevares i -80°C fryser i Forskningsinstituttet. Prøver vil bli sendt til Baylor Medical Center for å bli testet for tilstedeværelse av Wnt- og Podocan-molekyler (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) ved å måle sirkulasjon nivåer via ELISA Obstructive CAD (non-ACS) Group: Det forventes at 900 stented pasienter vil bli registrert over 18-20 måneder. Begrunnelse for pasienttall er utledet av et spesifikt mål om å forsøke å etablere en prospektiv komponent av vår studie, som er prediksjonen av restenose. Gitt en nåværende gjennomsnittlig forekomst av restenose mellom 10 til 15 % (DES rundt 7 % og BMS rundt 20 % restenoserate) bør dette tallet garantere rundt 100 restenosehendelser av 900 pasienter. Dette bør gi en realistisk statistisk sjanse til å oppdage en mulig klinisk prediktiv verdi av våre variabler. Deltakere som har samtykket og tatt prøver, men som ikke har obstruktiv CAD som krever stenting, vil bli opprettholdt separat i studiedatabasen som en kontrollgruppe for fremtidig analyse.

   Følgende informasjon vil bli samlet inn fra baseline-angiogrammet:

   • syntaksscore for å bestemme den koronar aterosklerotiske byrden
   • PCI utført under baseline angiogram? Hvis ja - hvilken type stent, plassering

   Deltakerdiagrammer vil bli gjennomgått 24 måneder etter kateterisering for å samle kovariater (som alder, kjønn, rase/etnisitet, høyt blodtrykk, fedme, røyking og diabetes) og for å overvåke for følgende hendelser:

   • Gjenta hjertekateterisering

     --Re-stenose av stent plassert ved baseline angiogram

     --Debut av nye lesjoner

     • Progresjon av lesjoner som ikke er behandlet ved baseline-angiogram
   • Nyoppstått MI/ACS
   • Tilbakevendende MI/ACS
   • Død på grunn av kjent kardiovaskulær årsak

   CS Group:

   Følgende informasjon vil bli samlet inn fra baseline-angiogrammet:

   • syntaksscore for å bestemme den koronar aterosklerotiske byrden
   • PCI utført under baseline angiogram? Hvis ja - hvilken type stent, plassering

   Deltakerdiagrammer vil bli gjennomgått 24 måneder etter kateterisering for å overvåke for følgende hendelser:

   • Gjenta hjertekateterisering -- Re-stenose av stent plassert ved baseline-angiogram

     --Debut av nye lesjoner

     - Progresjon av lesjoner som ikke er behandlet ved baseline-angiogram

   • Tilbakevendende MI/ACS
   • Død på grunn av kjent kardiovaskulær årsak

   Ikke-obstruktiv/stabil CAD-gruppe:

   Følgende informasjon vil bli samlet inn fra baseline-angiogrammet:

   -syntaksskåre for å bestemme koronar aterosklerotisk byrde

   Deltakerdiagrammer vil bli gjennomgått 24 måneder etter kateterisering for å overvåke for følgende hendelser:

   • Gjenta hjertekateterisering

     --Debut av nye lesjoner

     - Progresjon av lesjoner som ikke er behandlet ved baseline-angiogram

   • Nyoppstått MI/ACS
   • Død på grunn av kjent kardiovaskulær årsak

   Normal angiografi (ingen CAD) gruppe:

   Deltakerdiagrammer vil bli gjennomgått 24 måneder etter kateterisering for å overvåke for følgende hendelser:

   • Gjenta hjertekateterisering -- Begynnelse av nye lesjoner

     • Progresjon av lesjoner som ikke er behandlet ved baseline-angiogram
   • Nyoppstått MI/ACS
   • Død på grunn av kjent kardiovaskulær årsak

   Sammenligning med historiske prøver: Hovedetterforskeren eier en samling av historiske vevsprøver som har angiografisk definerte koronare mållesjonsbiopsier fra kliniske pasienter med stabil angina og restenose. Teknikken til DCA (Directional Coronary Artherectomy), som disse prøvene ble samlet inn, er ikke klinisk utført lenger, og hindrer etterforskerne i å samle inn disse prøvene fra de aktuelle studiedeltakerne. De nåværende studiedeltakerne vil bli gruppert i henhold til nøyaktig de samme kliniske kriteriene som de historiske pasientene og representerer dermed sammenlignbar klinisk kohort. Ekspresjonen av Podocan og Wnt effektoriske molekyler (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) i koronararterielesjoner oppnådd ved Directional Coronary Artherectomy vil bli analysert ved bruk av immuno- histokjemisk farging og kvantitativ histo-morfometrisk analyse som sammenligner restenose med primær stabil koronararteriesykdom som publisert av etterforskerne (5). Denne sammenligningen vil tillate etterforskerne å undersøke forholdet mellom nivået av Podocan- og Wnt-effektmolekylene, koronar plakkfysiologi og studiens endepunkt for sykdomsprogresjon som vist ved restenose.