Papel das moléculas reguladoras da via Podocan e Wnt na doença arterial coronariana

As células musculares lisas (SMCs) influenciam criticamente o curso clínico da doença vascular. A estreita regulação da migração e proliferação de SMC dentro do espaço íntimo é crítica na manutenção de um delicado equilíbrio entre o reparo insuficiente e excessivo da placa aterosclerótica. Quando a proliferação de SMC é muito suprimida, o consequente enfraquecimento da capa fibrosa pode resultar em vulnerabilidade da placa subjacente à Síndrome Coronariana Aguda e quando a proliferação de SMC é excessiva, pode ocorrer hiperplasia intimal como marca registrada de doença arterial coronariana acelerada, como na restenose pós-ICP. Embora os stents tenham melhorado amplamente o componente de retração e remodelação constritiva da restenose, o problema do crescimento acelerado de SMC intimal permaneceu. A abordagem atual de entrega de stents liberando agentes não específicos que promovem a morte celular e/ou inibição da proliferação tem sido bem-sucedida em diminuir a necessidade de intervenções vasculares recorrentes. No entanto, esse sucesso vem à custa de retardar a cicatrização vascular, cujo impacto clínico final a longo prazo ainda está sendo avaliado. Os efeitos negativos de curto e longo prazo na cicatrização da parede arterial, como retardo na reendotelização, aumento da inflamação e aumento da trombogenicidade do stent farmacológico (DES), são indiscutíveis. Esses efeitos colaterais do DES estão sendo mascarados pela terapia antiplaquetária dupla prolongada e agressiva, que expõe os pacientes - especialmente os idosos - a riscos aumentados de sangramento e complica a tomada de decisões clínicas. Este problema também causa medo da interrupção precoce do tratamento, exige adesão rigorosa do paciente e é caro. Essas questões não são triviais na prática clínica diária e a falta de preditores clínicos confiáveis ​​de reestenose impede a seleção de stent individualizada e adaptada ao paciente.

Podocan é uma proteína dentro da família de proteínas ricas em leucina (SLR) e é um componente previamente não reconhecido da lesão glomerular esclerótica que se desenvolve no curso da nefropatia experimental associada ao HIV. Seu importante papel na regulação da função das células musculares lisas através da via Wnt foi recentemente descrito pelos investigadores deste estudo. Demonstrou-se que modula o reparo arterial experimental e um padrão de expressão significativamente diferente foi encontrado em lesões arteriais coronárias obtidas por aterectomia coronariana direcional (DCA) de pacientes com reestenose em comparação com angina estável. Esses achados sugerem um possível papel preditivo clínico do Podocan e das moléculas efetoras da via Wnt na incidência de reestenose de stent (ISR) e na necessidade de revascularização repetida do vaso-alvo.

Todos os pacientes que se apresentarem ao laboratório de cateterismo cardíaco para angiografia para avaliação de DAC conhecida ou suspeita serão elegíveis para inscrição. Espera-se que, com base nos resultados angiográficos, os participantes caiam em uma das quatro categorias:

1. Sem CAD
2. CAD estável, nenhuma intervenção necessária
3. DAC obstrutiva que requer intervenção (angioplastia, colocação de stent, CABG) (não associada a evento agudo, como infarto do miocárdio)

4. Pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA)

   Em todos os casos eletivos/agendados, antes do cateterismo, uma amostra de sangue periférico será obtida através de uma linha de acesso IV previamente colocada para o procedimento de cateterismo. Em casos emergentes de SCA, amostras de sangue serão obtidas da mesma maneira descrita anteriormente, se possível. É provável que em alguns casos, como infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (STEMI), isso não seja possível com base nas prioridades de atendimento clínico. Nestes casos, as amostras de sangue serão obtidas dentro de 24 horas após o cateterismo. Essas amostras de sangue precisarão ser obtidas por punção venosa e serão claramente rotuladas/registradas como sendo coletadas após o procedimento. As amostras de sangue serão congeladas e armazenadas em um freezer a -80°C no Research Institute. As amostras serão enviadas em lote ao Baylor Medical Center para serem testadas quanto à presença de moléculas Wnt e Podocan (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) medindo a circulação níveis por ELISA Grupo CAD obstrutivo (não-ACS): espera-se que 900 pacientes com stent sejam inscritos em 18 a 20 meses. A justificativa do número de pacientes é derivada do objetivo específico de tentar estabelecer o componente prospectivo de nosso estudo, que é a previsão de reestenose. Dada uma incidência média atual de reestenose entre 10 a 15% (DES em torno de 7% e BMS em torno de 20% de taxa de reestenose), esse número deve garantir cerca de 100 eventos de reestenose em 900 pacientes. Isso deve dar uma chance estatística realista de detectar um possível valor preditivo clínico de nossas variáveis. Os participantes que obtiveram consentimento e foram amostrados, mas que não apresentam DAC obstrutiva que requeira colocação de stent, serão mantidos separadamente no banco de dados do estudo como um grupo de controle para análise futura.

   As seguintes informações serão coletadas do angiograma de linha de base:

   • escore de sintaxe para determinar a carga aterosclerótica coronariana
   • ICP realizada durante o angiograma basal? Se sim - que tipo de stent, localização

   Os prontuários dos participantes serão revisados ​​24 meses após o cateterismo para coletar covariáveis ​​(como idade, sexo, raça/etnia, pressão alta, obesidade, tabagismo e diabetes) e monitorar os seguintes eventos:

   • Repetir cateterismo cardíaco

     --Reestenose de stent colocado na angiografia basal

     --Início de novas lesões

     • Progressão de lesões não tratadas no angiograma basal
   • Novo início de MI/SCA
   • MI/SCA recorrente
   • Morte por causa cardiovascular conhecida

   Grupo CS:

   As seguintes informações serão coletadas do angiograma de linha de base:

   • escore de sintaxe para determinar a carga aterosclerótica coronariana
   • ICP realizada durante o angiograma basal? Se sim - que tipo de stent, localização

   Os prontuários dos participantes serão revisados ​​24 meses após o cateterismo para monitorar os seguintes eventos:

   • Repetir o cateterismo cardíaco --Reestenose do stent colocado no angiograma basal

     --Início de novas lesões

     --Progressão de lesões não tratadas no angiograma basal

   • MI/SCA recorrente
   • Morte por causa cardiovascular conhecida

   Grupo CAD não obstrutivo/estável:

   As seguintes informações serão coletadas do angiograma de linha de base:

   - pontuação de sintaxe para determinar a carga aterosclerótica coronariana

   Os prontuários dos participantes serão revisados ​​24 meses após o cateterismo para monitorar os seguintes eventos:

   • Repetir cateterismo cardíaco

     --Início de novas lesões

     --Progressão de lesões não tratadas no angiograma basal

   • Novo início de MI/SCA
   • Morte por causa cardiovascular conhecida

   Grupo de angiografia normal (sem CAD):

   Os prontuários dos participantes serão revisados ​​24 meses após o cateterismo para monitorar os seguintes eventos:

   • Repetir cateterismo cardíaco --Início de novas lesões

     • Progressão de lesões não tratadas no angiograma basal
   • Novo início de MI/SCA
   • Morte por causa cardiovascular conhecida

   Comparação com Amostras Históricas: O investigador principal possui uma coleção de amostras de tecido históricas que possuem biópsias de lesões coronárias alvo angiograficamente definidas de pacientes clínicos com angina estável e reestenose. A técnica de DCA (Arterectomia Coronária Direcional), pela qual essas amostras foram coletadas, não é mais realizada clinicamente, impedindo os investigadores de coletar essas amostras dos participantes do estudo atual. Os participantes do estudo atual serão agrupados exatamente de acordo com os mesmos critérios clínicos dos pacientes históricos e, portanto, representam uma coorte clínica comparável. A expressão das moléculas efetoras Podocan e Wnt (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Esclerostina, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) em lesões de artérias coronárias obtidas por Arterectomia Coronária Direcional será analisada por meio de coloração histoquímica e análise histomorfométrica quantitativa comparando reestenose com Doença Arterial Coronária Estável Primária conforme publicado pelos investigadores (5). Esta comparação permitirá aos investigadores examinar a relação entre o nível das moléculas efetivas Podocan e Wnt, a fisiologia da placa coronária e o ponto final do estudo da progressão da doença, conforme evidenciado pela reestenose.