Rollen för Podocan och Wnt Pathway Regulatory Molecules i kranskärlssjukdom

Släta muskelceller (SMC) påverkar det kliniska förloppet av vaskulär sjukdom kritiskt. Den nära regleringen av SMC-migrering och proliferation inom intima utrymmet är avgörande för att upprätthålla en delikat balans mellan otillräcklig och överdriven aterosklerotisk plackreparation. När SMC-proliferation är för undertryckt kan den efterföljande försvagningen av den fibrösa hatten resultera i placksårbarhet som ligger bakom akut koronarsyndrom och när SMC-proliferation är överdriven kan intimal hyperplasi som kännetecken för accelererad kranskärlssjukdom följa, såsom vid Restenosis post PCI. Även om stentar har förbättrats avsevärt vad gäller rekylen och den sammandragande ombyggnadskomponenten av restenos, har problemet med accelererad intimal SMC-tillväxt kvarstått. Det nuvarande tillvägagångssättet att leverera stentar som frisätter icke-specifika medel som främjar celldöd och/eller hämning av proliferation har varit framgångsrika när det gäller att minska behovet av återkommande vaskulära ingrepp. Denna framgång kommer dock på bekostnad av att fördröja vaskulär läkning, vars slutliga långsiktiga kliniska effekt fortfarande utvärderas. Kort- och långsiktiga negativa effekter på den läkande artärväggen såsom fördröjd återendotelisering, ökad inflammation och ökad trombogenicitet hos läkemedelsavgivande stent (DES) är obestridda. Dessa biverkningar av DES maskeras av långvarig och aggressiv dubbel anti-trombocytterapi, som utsätter patienter - särskilt äldre - för ökade blödningsrisker och komplicerar det kliniska beslutsfattandet. Detta problem orsakar också rädsla för att avbryta behandlingen för tidigt, kräver noggrann patientföljsamhet och är kostsamt. Dessa problem är inte triviala i daglig klinisk praxis och avsaknaden av tillförlitliga kliniska prediktorer för restenos utesluter individualiserat och patientanpassat stentval.

Podocan är ett protein inom proteinfamiljen Single Leucine Rich (SLR) och är en tidigare okänd komponent i den sklerotiska glomerulära lesionen som utvecklas under experimentell HIV-associerad nefropati. Dess viktiga roll för att reglera funktionen av glatta muskelceller via Wnt-vägen har nyligen beskrivits av utredarna av denna studie. Det har visat sig modulera experimentell arteriell reparation och ett signifikant annorlunda uttrycksmönster har hittats i koronarartärskador erhållna genom riktad koronararterektomi (DCA) från patienter med restenos jämfört med stabil angina. Dessa fynd tyder på en möjlig klinisk prediktiv roll för Podocan och Wnt-vägens effektoriska molekyler på förekomsten av Instent Re-stenosis (ISR) och behovet av Repeat Target Vessel Revascularization.

Alla patienter som kommer till hjärtkathlabbet för angiografi för utvärdering av känd eller misstänkt CAD kommer att vara berättigade till inskrivning. Det förväntas att, baserat på angiografiska resultat, kommer deltagarna att falla i en av fyra kategorier:

1. Ingen CAD
2. Stabil CAD, ingen intervention krävs
3. Obstruktiv CAD som kräver intervention (angioplastik, stentning, CABG) (ej associerad med akut händelse, såsom MI)

4. Patienter med akut kranskärlssyndrom (ACS)

   I alla valbara/schemalagda fall, före kateterisering, kommer ett perifert blodprov att tas via en IV-åtkomstledning som tidigare placerats för kateteriseringsproceduren. I akuta fall av ACS kommer blodprov att tas på samma sätt som beskrivits tidigare om möjligt. Det är troligt att detta i vissa fall, såsom hjärtinfarkt med ST-höjning (STEMI), inte kommer att vara möjligt baserat på prioriteringar inom klinisk vård. I dessa fall kommer blodprov att tas inom 24 timmar efter kateterisering. Dessa blodprover kommer att behöva tas via venpunktion och kommer att vara tydligt märkta/registrerade som insamlade efter proceduren. Blodprover kommer att frysas och förvaras i en -80°C frys på Forskningsinstitutet. Prover kommer att skickas till Baylor Medical Center för att testas för närvaron av Wnt- och Podocan-molekyler (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) genom att mäta cirkulerande nivåer via ELISA Obstructive CAD (icke-ACS) Group: Det förväntas att 900 stentade patienter kommer att registreras under 18-20 månader. Berättigande av patientantal härleds av ett specifikt syfte att försöka fastställa en prospektiv komponent i vår studie, vilket är förutsägelsen av restenos. Givet en nuvarande genomsnittlig incidens av restenos mellan 10 till 15 % (DES omkring 7 % och BMS omkring 20 % restenosfrekvens) bör detta antal garantera omkring 100 restenoshändelser av 900 patienter. Detta bör ge en realistisk statistisk chans att upptäcka ett möjligt kliniskt prediktivt värde av våra variabler. Deltagare som samtyckes och provtas men som inte har obstruktiv CAD som kräver stenting kommer att behållas separat i studiedatabasen som en kontrollgrupp för framtida analys.

   Följande information kommer att samlas in från baslinjeangiogrammet:

   • syntaxpoäng för att bestämma den koronar aterosklerotiska bördan
   • PCI utförd under baslinjeangiogram? Om ja - vilken typ av stent, placering

   Deltagardiagram kommer att granskas 24 månader efter kateterisering för att samla in kovariater (som ålder, kön, ras/etnicitet, högt blodtryck, fetma, rökning och diabetes) och för att övervaka följande händelser:

   • Upprepa hjärtkateterisering

     --Re-stenos av stent placerad vid baslinjeangiogram

     --Debut av nya lesioner

     • Progression av lesioner som inte behandlas vid baslinjeangiogram
   • Nystartad MI/ACS
   • Återkommande MI/ACS
   • Död på grund av känd kardiovaskulär orsak

   CS Group:

   Följande information kommer att samlas in från baslinjeangiogrammet:

   • syntaxpoäng för att bestämma den koronar aterosklerotiska bördan
   • PCI utförd under baslinjeangiogram? Om ja - vilken typ av stent, placering

   Deltagardiagram kommer att granskas 24 månader efter kateterisering för att övervaka följande händelser:

   • Upprepa hjärtkateterisering -- Återstenos av stent placerad vid baslinjeangiogram

     --Debut av nya lesioner

     --Progression av lesioner som inte behandlas vid baslinjeangiogram

   • Återkommande MI/ACS
   • Död på grund av känd kardiovaskulär orsak

   Icke-obstruktiv/stabil CAD-grupp:

   Följande information kommer att samlas in från baslinjeangiogrammet:

   -syntaxpoäng för att bestämma den koronar aterosklerotiska bördan

   Deltagardiagram kommer att granskas 24 månader efter kateterisering för att övervaka följande händelser:

   • Upprepa hjärtkateterisering

     --Debut av nya lesioner

     --Progression av lesioner som inte behandlas vid baslinjeangiogram

   • Nystartad MI/ACS
   • Död på grund av känd kardiovaskulär orsak

   Normal angiografi (ingen CAD) grupp:

   Deltagardiagram kommer att granskas 24 månader efter kateterisering för att övervaka följande händelser:

   • Upprepa hjärtkateterisering --Början av nya lesioner

     • Progression av lesioner som inte behandlas vid baslinjeangiogram
   • Nystartad MI/ACS
   • Död på grund av känd kardiovaskulär orsak

   Jämförelse med historiska prover: Huvudutredaren äger en samling historiska vävnadsprover som har angiografiskt definierade biopsier av kranskärlsskada från kliniska patienter med stabil angina och restenos. Tekniken med DCA (Directional Coronary Artherectomy), genom vilken dessa prover samlades in, görs inte längre kliniskt, vilket hindrar utredarna från att samla in dessa prover från de aktuella studiedeltagarna. De aktuella studiedeltagarna kommer att grupperas enligt exakt samma kliniska kriterier som de historiska patienterna och representerar därmed en jämförbar klinisk kohort. Uttrycket av Podocan- och Wnt-effektoriska molekyler (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) i kranskärlsskador som erhållits genom riktad koronararteriektomi kommer att analyseras med immuno- histokemisk färgning och kvantitativ histomorfometrisk analys som jämför restenos med primär stabil kranskärlssjukdom som publicerats av utredarna (5). Denna jämförelse kommer att göra det möjligt för utredarna att undersöka sambandet mellan nivån av Podocan- och Wnt-effektmolekylerna, kranskärlsplackfysiologi och studiens slutpunkt för sjukdomsprogression, vilket framgår av restenos.