冠動脈疾患におけるポドカンおよびWnt経路調節分子の役割

平滑筋細胞 (SMC) は、血管疾患の臨床経過に重大な影響を与えます。 内膜腔内での SMC の移動と増殖を厳密に調節することは、不十分なアテローム硬化性プラーク修復と過剰なアテローム硬化性プラーク修復の間の微妙なバランスを維持する上で重要です。 SMC の増殖が抑制されすぎると、それに続く線維性被膜の脆弱化により、急性冠症候群の根底にあるプラークの脆弱性が生じる可能性があり、SMC の増殖が過剰な場合、冠動脈疾患の加速の特徴として内膜過形成が PCI 後の再狭窄などに続く可能性があります。 ステントは、再狭窄の反動および収縮リモデリング要素を大幅に改善しましたが、内膜SMCの成長の加速の問題は残っています。 細胞死および/または増殖の阻害を促進する非特異的薬剤を放出するステントを送達する現在のアプローチは、再発性血管介入の必要性を低下させることに成功しています。 ただし、この成功は血管の治癒を遅らせるという代償を払っており、その最終的な長期的な臨床的影響はまだ評価されています。 再内皮化の遅延、炎症の増加、薬剤溶出ステント (DES) の血栓形成性の増強など、治癒中の動脈壁に対する短期的および長期的な悪影響は議論の余地がありません。 DES のこれらの副作用は、長期にわたる積極的な二重抗血小板療法によって覆い隠されています。これは、患者、特に高齢者を出血リスクの増加にさらし、臨床的意思決定を複雑にします. この問題はまた、早すぎる治療中止の恐れを引き起こし、厳格な患者コンプライアンスを要求し、費用がかかります. これらの問題は、日常の臨床診療では些細なことではなく、再狭窄の信頼できる臨床予測因子がないため、個別化された患者に合わせたステントの選択が妨げられています。

ポドカンは、Single Leucine Rich (SLR) タンパク質ファミリー内のタンパク質であり、実験的な HIV 関連腎症の過程で発生する硬化性糸球体病変の以前は認識されていなかった成分です。 Wnt経路を介した平滑筋細胞機能の調節におけるその重要な役割は、この研究の研究者によって最近説明されました。 実験的な動脈修復を調節することが示されており、安定狭心症と比較して再狭窄患者からの方向性冠動脈アテローム切除術（DCA）によって得られた冠動脈病変では、有意に異なる発現パターンが発見されています 。 これらの所見は、ポドカンの臨床的予測的役割の可能性、および即時再狭窄（ISR）の発生率および反復標的血管血行再建術の必要性に対するWnt経路効果分子を示唆しています。

既知または疑わしいCADの評価のために血管造影のために心臓カテーテル検査室を訪れたすべての患者は、登録の資格があります。 血管造影の結果に基づいて、参加者は次の 4 つのカテゴリのいずれかに分類されると予想されます。

1. CADなし
2. 安定した CAD、介入は不要
3. 介入を必要とする閉塞性CAD（血管形成術、ステント留置術、CABG）（MIなどの急性イベントとは関係ありません）

4. -急性冠症候群（ACS）を呈する患者

   すべての選択的/予定されたケースでは、カテーテル挿入の前に、カテーテル挿入手順のために以前に配置されたIVアクセスラインを介して末梢血サンプルが取得されます。 ACS の緊急症例では、可能であれば、前述と同じ方法で血液サンプルを採取します。 ST 上昇型心筋梗塞 (STEMI) などの一部のケースでは、臨床ケアの優先順位に基づいて、これが不可能になる可能性があります。 このような場合、血液サンプルはカテーテル挿入後 24 時間以内に採取されます。 これらの血液サンプルは、静脈穿刺によって取得する必要があり、手順後に収集されたものとして明確にラベル付け/記録されます。 血液サンプルは、研究所内の-80℃の冷凍庫で凍結保存されます。 サンプルは、循環を測定することにより、Wnt およびポドカン分子 (Wnt-1、Wnt-3、Dkk-1、スクレロスチン、WIF-1、sFRP-1、sFRP-3) の存在についてテストするために、ベイラー メディカル センターにバッチで送信されます。閉塞性CAD（非ACS）グループ：900人のステント留置患者が18〜20か月にわたって登録されると予想されます。 患者数の正当化は、再狭窄の予測である私たちの研究の将来の要素を確立しようとする特定の目的によって導き出されます。 再狭窄の現在の平均発生率が 10 ～ 15 % (DES は約 7%、BMS は約 20% の再狭窄率) であることを考えると、この数は 900 人の患者のうち約 100 の再狭窄イベントを保証するはずです。 これにより、変数の可能な臨床的予測値を検出する現実的な統計的チャンスが得られるはずです。 同意を得てサンプリングされたが、ステント留置を必要とする閉塞性 CAD を持っていないことが判明した参加者は、将来の分析のための対照群として研究データベースに個別に維持されます。

   次の情報は、ベースライン血管造影図から収集されます。

   • 冠動脈アテローム性動脈硬化の負担を決定するための構文スコア
   • ベースライン血管造影中に PCI を実施しましたか? はいの場合 - ステントの種類、位置

   参加者のチャートは、共変量 (年齢、性別、人種/民族、高血圧、肥満、喫煙、糖尿病など) を収集し、次のイベントを監視するために、カテーテル挿入後 24 か月で確認されます。

   • 心臓カテーテル検査を繰り返す

     --ベースラインの血管造影で配置されたステントの再狭窄

     -- 新しい病変の発生

     • ベースライン血管造影で治療されなかった病変の進行
   • MI/ACS の新規発症
   • MI/ACSの再発
   • 既知の心血管の原因による死亡

   CSグループ:

   次の情報は、ベースライン血管造影図から収集されます。

   • 冠動脈アテローム性動脈硬化の負担を決定するための構文スコア
   • ベースライン血管造影中に PCI を実施しましたか? はいの場合 - ステントの種類、位置

   参加者のカルテは、カテーテル挿入後 24 か月でレビューされ、次のイベントを監視します。

   • 心臓カテーテル法を繰り返す -- ベースラインの血管造影図で留置されたステントの再狭窄

     -- 新しい病変の発生

     -- ベースライン血管造影で治療されなかった病変の進行

   • MI/ACSの再発
   • 既知の心血管の原因による死亡

   非閉塞性/安定 CAD グループ:

   次の情報は、ベースライン血管造影図から収集されます。

   -冠動脈アテローム性動脈硬化の負担を決定するための構文スコア

   参加者のカルテは、カテーテル挿入後 24 か月でレビューされ、次のイベントを監視します。

   • 心臓カテーテル検査を繰り返す

     -- 新しい病変の発生

     -- ベースライン血管造影で治療されなかった病変の進行

   • MI/ACS の新規発症
   • 既知の心血管の原因による死亡

   通常の血管造影 (CAD なし) グループ:

   参加者のカルテは、カテーテル挿入後 24 か月でレビューされ、次のイベントを監視します。

   • 心臓カテーテル検査を繰り返す -- 新たな病変の発症

     • ベースライン血管造影で治療されなかった病変の進行
   • MI/ACS の新規発症
   • 既知の心血管の原因による死亡

   過去のサンプルとの比較: 治験責任医師は、安定狭心症および再狭窄の臨床患者から血管造影で定義された冠状動脈の標的病変の生検を行った過去の組織サンプルのコレクションを所有しています。 これらのサンプルが収集された DCA (方向性冠状動脈切除術) の技術は、もはや臨床的に行われておらず、研究者が現在の研究参加者からこれらのサンプルを収集することを妨げています。 現在の研究参加者は、過去の患者とまったく同じ臨床基準に従ってグループ化されるため、同等の臨床コホートを表します。 方向性冠動脈切除術によって得られた冠動脈病変におけるポドカンおよび Wnt エフェクター分子 (Wnt-1、Wnt-3、Dkk-1、スクレロスチン、WIF-1、sFRP-1、sFRP-3) の発現は、免疫を使用して分析されます。再狭窄を原発性安定冠動脈疾患と比較した組織化学的染色および定量的組織形態計測分析 (研究者らによって発表されたもの) (5)。 この比較により、研究者は、ポドカンと Wnt エフェクター分子のレベル、冠動脈プラークの生理機能、および再狭窄によって証明される疾患進行の研究エンドポイントとの関係を調べることができます。