A Podocan és a Wnt Pathway szabályozó molekulák szerepe a koszorúér-betegségben

A simaizomsejtek (SMC) kritikusan befolyásolják az érbetegség klinikai lefolyását. Az SMC migráció és proliferáció szoros szabályozása az intim térben kritikus fontosságú az elégtelen és a túlzott ateroszklerotikus plakk helyreállítás közötti érzékeny egyensúly fenntartásában. Ha az SMC proliferációja túlságosan elnyomott, a rostos kupak ezt követő gyengülése az akut koszorúér-szindróma hátterében álló plakkok sebezhetőségét eredményezheti, és ha az SMC proliferációja túlzott, az intima hiperplázia, mint a felgyorsult koszorúér-betegség előjele, következhet, mint például a PCI utáni resztenózisban. Míg a sztentek nagymértékben javultak a resztenózis visszarúgási és összehúzó remodelling összetevői tekintetében, az intimális SMC felgyorsult növekedésének problémája továbbra is fennáll. A sejthalált és/vagy a proliferáció gátlását elősegítő, nem specifikus ágenseket felszabadító sztentek bejuttatásának jelenlegi megközelítése sikeresen csökkentette a visszatérő érrendszeri beavatkozások szükségességét. Ez a siker azonban az érrendszeri gyógyulás késleltetésének rovására megy, aminek végső, hosszú távú klinikai hatását még mindig értékelik. A gyógyuló artéria falára gyakorolt ​​rövid és hosszú távú negatív hatások, mint például a késleltetett re-endothelializáció, a fokozott gyulladás és a gyógyszerelúciós stent (DES) fokozott trombogenitása vitathatatlanok. A DES ezen mellékhatásait elfedi az elhúzódó és agresszív kettős vérlemezke-ellenes terápia, amely a betegeket – különösen az időseket – fokozott vérzési kockázatnak teszi ki, és megnehezíti a klinikai döntéshozatalt. Ez a probléma a kezelés túl korai abbahagyásától való félelmet is okoz, a betegek szigorú betartását követeli meg, és költséges. Ezek a kérdések nem triviálisak a napi klinikai gyakorlatban, és a resztenózis megbízható klinikai előrejelzőinek hiánya kizárja az egyénre szabott és a betegre szabott stent kiválasztását.

A Podocan a Single Leucin Rich (SLR) fehérjecsalád egyik fehérje, és a kísérleti HIV-vel kapcsolatos nefropátia során kialakuló szklerotikus glomeruláris lézió korábban fel nem ismert összetevője. Ennek a tanulmánynak a kutatói a közelmúltban írták le fontos szerepét a simaizomsejtek működésének szabályozásában a Wnt-útvonalon keresztül. Kimutatták, hogy modulálja a kísérleti artériás helyreállítást, és jelentősen eltérő expressziós mintázatot találtak a resztenózisban szenvedő betegek irányított koszorúér-atherectomiájával (DCA) kapott koszorúér-léziókban, mint a stabil anginában. Ezek az eredmények a Podocan és a Wnt-pathway effektor molekulák lehetséges klinikai prediktív szerepére utalnak az Instent Re-stenosis (ISR) előfordulásában és az ismételt célér-revaszkularizáció szükségességében.

Minden olyan beteg, aki angiográfiára jelentkezik az ismert vagy feltételezett CAD kiértékelése céljából, jogosult a felvételre. Az angiográfiás eredmények alapján a résztvevők várhatóan négy kategóriába sorolhatók:

1. Nincs CAD
2. Stabil CAD, beavatkozást nem igényel
3. Beavatkozást igénylő obstruktív CAD (angioplasztika, stentelés, CABG) (Nem kapcsolódik akut eseményhez, például MI)

4. Akut koronária szindrómában (ACS) szenvedő betegek

   Minden elektív/tervszerű esetben a katéterezés előtt perifériás vérmintát vesznek a katéterezési eljáráshoz korábban elhelyezett IV hozzáférési vezetéken keresztül. Az ACS feltörekvő eseteiben lehetőség szerint a korábban leírt módon kell vérmintát venni. Valószínű, hogy bizonyos esetekben, mint például az ST elevációval járó szívinfarktus (STEMI), ez nem lesz lehetséges a klinikai ellátás prioritásai alapján. Ezekben az esetekben a katéterezést követő 24 órán belül vérmintát vesznek. Ezeket a vérmintákat vénapunkcióval kell venni, és egyértelműen fel kell címkézni/feljegyezni, mint a beavatkozást követően vették. A vérmintákat lefagyasztják és -80°C-os fagyasztószekrényben tárolják a Kutatóintézetben. A mintákat tételesen elküldik a Baylor Medical Centerbe, ahol a keringés mérésével megvizsgálják a Wnt és Podocan molekulák (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) jelenlétét. ELISA Obstruktív CAD (non-ACS) csoport: Várhatóan 900 stentezett beteg kerül felvételre 18-20 hónap alatt. A betegek számának indoklása abból adódik, hogy megkíséreljük felállítani vizsgálatunk prospektív komponensét, amely a restenosis előrejelzése. Tekintettel arra, hogy a resztenózis jelenlegi átlagos incidenciája 10-15% (a DES körülbelül 7%, a BMS körülbelül 20%), ez a szám körülbelül 100 resztenózisos eseményt garantál 900 betegből. Ennek reális statisztikai esélyt kell adnia változóink lehetséges klinikai prediktív értékének kimutatására. Azok a résztvevők, akikhez beleegyeztek, és mintát vettek, de akikről kiderül, hogy nincs stentelést igénylő obstruktív CAD, külön szerepelnek a vizsgálati adatbázisban kontrollcsoportként a jövőbeni elemzéshez.

   A kiindulási angiogramból a következő információkat gyűjtjük össze:

   • szintaktikai pontszámot a koszorúér ateroszklerotikus terhelés meghatározásához
   • PCI az alapvonal angiogram során? Ha igen, milyen típusú stent, milyen hely

   A résztvevők diagramjait a katéterezést követően 24 hónappal felülvizsgálják, hogy összegyűjtsék a kovariánsokat (például életkor, nem, rassz/etnikai hovatartozás, magas vérnyomás, elhízás, dohányzás és cukorbetegség), és figyelemmel kísérjék a következő eseményeket:

   • Ismételje meg a szívkatéterezést

     --A kiindulási angiogramra helyezett stent újbóli szűkülete

     -- Új elváltozások kialakulása

     • Az angiogram kiindulási állapotában nem kezelt elváltozások progressziója
   • Új kezdetű MI/ACS
   • Ismétlődő MI/ACS
   • Elhalálozás ismert szív- és érrendszeri okok miatt

   CS csoport:

   A kiindulási angiogramból a következő információkat gyűjtjük össze:

   • szintaktikai pontszámot a koszorúér ateroszklerotikus terhelés meghatározásához
   • PCI az alapvonal angiogram során? Ha igen, milyen típusú stent, milyen hely

   A résztvevők diagramjait a katéterezés után 24 hónappal felülvizsgálják a következő események megfigyelése érdekében:

   • Ismételt szívkatéterezés -- A kiindulási angiogramra helyezett stent újbóli szűkülete

     -- Új elváltozások kialakulása

     - Az angiogram kiindulási állapotában nem kezelt elváltozások progressziója

   • Ismétlődő MI/ACS
   • Elhalálozás ismert szív- és érrendszeri okok miatt

   Nem akadályozó/stabil CAD-csoport:

   A kiindulási angiogramból a következő információkat gyűjtjük össze:

   -szintaktikai pontszám a koszorúér atheroscleroticus terhelés meghatározásához

   A résztvevők diagramjait a katéterezés után 24 hónappal felülvizsgálják a következő események megfigyelése érdekében:

   • Ismételje meg a szívkatéterezést

     -- Új elváltozások kialakulása

     - Az angiogram kiindulási állapotában nem kezelt elváltozások progressziója

   • Új kezdetű MI/ACS
   • Elhalálozás ismert szív- és érrendszeri okok miatt

   Normál angiográfia (nincs CAD) csoport:

   A résztvevők diagramjait a katéterezés után 24 hónappal felülvizsgálják a következő események megfigyelése érdekében:

   • Ismételje meg a szívkatéterezést -- Új elváltozások kialakulása

     • Az angiogram kiindulási állapotában nem kezelt elváltozások progressziója
   • Új kezdetű MI/ACS
   • Elhalálozás ismert szív- és érrendszeri okok miatt

   Összehasonlítás a kórtörténeti mintákkal: A fő vizsgáló olyan történeti szövetminták gyűjteményével rendelkezik, amelyek angiográfiával meghatározott coronaria-célléziós biopsziával rendelkeznek stabil anginában és restenosisban szenvedő klinikai betegektől. A DCA (Directional Coronary Artherectomia) technikája, amellyel ezeket a mintákat gyűjtötték, klinikailag már nem végzik el, ami megakadályozza, hogy a vizsgálók ezeket a mintákat gyűjtsék a vizsgálat jelenlegi résztvevőitől. A jelenlegi vizsgálatban résztvevőket pontosan ugyanazok a klinikai kritériumok szerint csoportosítják, mint a történelmi betegeket, és így összehasonlítható klinikai csoportot képviselnek. A Podocan és Wnt effektor molekulák (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) expresszióját az irányított koszorúér-eltávolítással nyert koszorúér-léziókban immuno- hisztokémiai festés és kvantitatív hisztomorfometriai analízis a resztenózis és a primer stabil koszorúér-betegség összehasonlításával, ahogyan azt a kutatók közzétették (5). Ez az összehasonlítás lehetővé teszi a kutatók számára, hogy megvizsgálják a kapcsolatot a Podocan és a Wnt effektor molekulák szintje, a koszorúér plakk fiziológiája és a betegség progressziójának vizsgálati végpontja között, amint azt a restenosis bizonyítja.