De rol van regulerende moleculen van Podocan en Wnt Pathway bij coronaire hartziekte

Gladde spiercellen (SMC's) hebben een kritische invloed op het klinische beloop van vasculaire aandoeningen. De nauwe regulering van SMC-migratie en -proliferatie binnen de intimale ruimte is van cruciaal belang voor het handhaven van een delicaat evenwicht tussen onvoldoende en overmatig herstel van atherosclerotische plaques. Wanneer SMC-proliferatie te sterk wordt onderdrukt, kan de daaruit voortvloeiende verzwakking van de fibreuze kap resulteren in plaque-kwetsbaarheid die ten grondslag ligt aan acuut coronair syndroom en wanneer SMC-proliferatie buitensporig is, kan hyperplasie van de intima als kenmerk van versnelde coronaire hartziekte volgen, zoals bij restenose na PCI. Hoewel stents de terugslag en de vernauwende hermodelleringscomponent van restenose enorm hebben verbeterd, is het probleem van versnelde intimale SMC-groei gebleven. De huidige benadering van het plaatsen van stents die niet-specifieke middelen vrijgeven die celdood en/of remming van proliferatie bevorderen, is erin geslaagd de behoefte aan terugkerende vasculaire interventies te verminderen. Dit succes gaat echter ten koste van het vertragen van vasculaire genezing, waarvan de uiteindelijke klinische impact op lange termijn nog wordt geëvalueerd. Negatieve effecten op korte en lange termijn op de genezende arteriële wand, zoals vertraagde re-endothelialisatie, verhoogde ontsteking en verbeterde trombogeniciteit van drug-eluting stent (DES) zijn onomstreden. Deze bijwerkingen van DES worden gemaskeerd door langdurige en agressieve dubbele anti-bloedplaatjestherapie, die patiënten - vooral ouderen - blootstelt aan verhoogde risico's op bloedingen en de klinische besluitvorming bemoeilijkt. Dit probleem veroorzaakt ook angst voor een te vroege stopzetting van de behandeling, vereist strikte therapietrouw van de patiënt en is kostbaar. Deze kwesties zijn niet triviaal in de dagelijkse klinische praktijk en het gebrek aan betrouwbare klinische voorspellers van restenose verhindert een geïndividualiseerde en op de patiënt afgestemde stentselectie.

Podocan is een eiwit binnen de Single Leucine Rich (SLR) eiwitfamilie en is een voorheen niet-herkende component van de sclerotische glomerulaire laesie die ontstaat tijdens experimentele HIV-geassocieerde nefropathie. De belangrijke rol ervan bij het reguleren van de functie van gladde spiercellen via de Wnt-route is onlangs beschreven door de onderzoekers van deze studie . Er is aangetoond dat het experimenteel arterieel herstel moduleert en er is een significant ander expressiepatroon gevonden in coronaire arteriële laesies verkregen door directionele coronaire atherectomie (DCA) van patiënten met restenose in vergelijking met stabiele angina pectoris. Deze bevindingen suggereren een mogelijke klinische voorspellende rol van Podocan en de Wnt-pathway effectorische moleculen op de incidentie van Instent Re-stenosis (ISR) en de noodzaak van Repeat Target Vessel Revascularization.

Alle patiënten die zich bij het cardiale katheterlaboratorium presenteren voor angiografie voor de evaluatie van bekende of vermoedelijke CAD, komen in aanmerking voor inschrijving. Verwacht wordt dat deelnemers op basis van angiografische resultaten in een van de volgende vier categorieën vallen:

1. Geen CAD
2. Stabiele CAD, geen tussenkomst vereist
3. Obstructieve CAD die interventie vereist (angioplastiek, stenting, CABG) (Niet geassocieerd met acuut voorval, zoals MI)

4. Patiënten met acuut coronair syndroom (ACS)

   In alle electieve/geplande gevallen zal voorafgaand aan de katheterisatie een perifeer bloedmonster worden verkregen via een infuuslijn die eerder is geplaatst voor de katheterisatieprocedure. In opkomende gevallen van ACS zullen bloedmonsters indien mogelijk op dezelfde manier worden verkregen als eerder beschreven. Het is waarschijnlijk dat dit in sommige gevallen, zoals myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI), niet mogelijk is op basis van klinische zorgprioriteiten. In deze gevallen worden binnen 24 uur na katheterisatie bloedmonsters afgenomen. Deze bloedmonsters moeten worden verkregen via venapunctie en zullen duidelijk worden geëtiketteerd/geregistreerd als zijnde verzameld na de procedure. Bloedmonsters worden ingevroren en opgeslagen in een vriezer van -80°C in het Research Institute. Monsters worden in batches naar het Baylor Medical Center gestuurd om te worden getest op de aanwezigheid van Wnt- en Podocan-moleculen (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) door de circulerende niveaus via ELISA Obstructive CAD (non-ACS) Group: er wordt verwacht dat 900 patiënten met een stent zullen worden ingeschreven gedurende 18-20 maanden. Rechtvaardiging van patiëntenaantallen is afgeleid van het specifieke doel om te proberen een prospectief onderdeel van ons onderzoek vast te stellen, namelijk de voorspelling van restenose. Gegeven een huidige gemiddelde incidentie van restenose tussen 10 en 15% (DES rond 7% en BMS rond 20% restenosepercentage) zou dit aantal ongeveer 100 restenosegebeurtenissen op 900 patiënten moeten garanderen. Dit zou een realistische statistische kans moeten geven om een ​​mogelijke klinische voorspellende waarde van onze variabelen te ontdekken. Deelnemers die zijn goedgekeurd en bemonsterd, maar die geen obstructieve CAD hebben waarvoor stenting nodig is, zullen afzonderlijk in de onderzoeksdatabase worden bijgehouden als een controlegroep voor toekomstige analyse.

   De volgende informatie wordt verzameld van het baseline-angiogram:

   • syntaxscore om de coronaire atherosclerotische belasting te bepalen
   • PCI uitgevoerd tijdens baseline-angiogram? Zo ja - welk type stent, locatie

   De deelnemerslijsten worden 24 maanden na de katheterisatie beoordeeld om covariabelen te verzamelen (zoals leeftijd, geslacht, ras/etniciteit, hoge bloeddruk, zwaarlijvigheid, roken en diabetes) en om te controleren op de volgende gebeurtenissen:

   • Herhaal de hartkatheterisatie

     --Re-stenose van stent geplaatst bij baseline angiogram

     --Begin van nieuwe laesies

     • Progressie van laesies die niet zijn behandeld bij baseline-angiogram
   • Nieuw begin MI/ACS
   • Terugkerende MI/ACS
   • Overlijden door bekende cardiovasculaire oorzaak

   CS-groep:

   De volgende informatie wordt verzameld van het baseline-angiogram:

   • syntaxscore om de coronaire atherosclerotische belasting te bepalen
   • PCI uitgevoerd tijdens baseline-angiogram? Zo ja - welk type stent, locatie

   De deelnemerskaarten worden 24 maanden na de katheterisatie beoordeeld om te controleren op de volgende gebeurtenissen:

   • Herhaal hartkatheterisatie --Re-stenose van stent geplaatst bij baseline angiogram

     --Begin van nieuwe laesies

     --Progressie van laesies die niet zijn behandeld bij baseline-angiogram

   • Terugkerende MI/ACS
   • Overlijden door bekende cardiovasculaire oorzaak

   Niet-obstructieve/stabiele CAD-groep:

   De volgende informatie wordt verzameld van het baseline-angiogram:

   -syntaxisscore om de coronaire atherosclerotische belasting te bepalen

   De deelnemerskaarten worden 24 maanden na de katheterisatie beoordeeld om te controleren op de volgende gebeurtenissen:

   • Herhaal de hartkatheterisatie

     --Begin van nieuwe laesies

     --Progressie van laesies die niet zijn behandeld bij baseline-angiogram

   • Nieuw begin MI/ACS
   • Overlijden door bekende cardiovasculaire oorzaak

   Normale angiografie (geen CAD) Groep:

   De deelnemerskaarten worden 24 maanden na de katheterisatie beoordeeld om te controleren op de volgende gebeurtenissen:

   • Herhaal hartkatheterisatie - Begin van nieuwe laesies

     • Progressie van laesies die niet zijn behandeld bij baseline-angiogram
   • Nieuw begin MI/ACS
   • Overlijden door bekende cardiovasculaire oorzaak

   Vergelijking met historische monsters: De hoofdonderzoeker is eigenaar van een verzameling historische weefselmonsters met angiografisch gedefinieerde coronaire doellaesiebiopten van klinische patiënten met stabiele angina en restenose. De techniek van DCA (Directional Coronary Artherectomy), waarmee deze monsters werden verzameld, wordt niet meer klinisch toegepast, waardoor de onderzoekers deze monsters niet meer kunnen verzamelen bij de huidige studiedeelnemers. De huidige studiedeelnemers zullen worden gegroepeerd volgens exact dezelfde klinische criteria als de historische patiënten en vertegenwoordigen dus een vergelijkbaar klinisch cohort. De expressie van Podocan en Wnt effectorische moleculen (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) in coronaire laesies verkregen door directionele coronaire artherectomie zal worden geanalyseerd met behulp van immuno- histochemische kleuring en kwantitatieve histomorfometrische analyse waarbij restenose wordt vergeleken met primaire stabiele coronaire hartziekte zoals gepubliceerd door de onderzoekers (5). Deze vergelijking stelt de onderzoekers in staat om de relatie te onderzoeken tussen het niveau van de Podocan en Wnt effectorische moleculen, de fysiologie van coronaire plaques en het onderzoekseindpunt van ziekteprogressie zoals blijkt uit restenose.