Podocan 和 Wnt 通路调节分子在冠状动脉疾病中的作用

平滑肌细胞 (SMC) 严重影响血管疾病的临床过程。 在内膜空间内 SMC 迁移和增殖的密切调节对于维持动脉粥样硬化斑块修复不足和过度之间的微妙平衡至关重要。 当 SMC 增殖受到过度抑制时，随之而来的纤维帽弱化会导致急性冠状动脉综合征的斑块易损性，而当 SMC 增殖过度时，内膜增生会作为加速冠状动脉疾病的标志，例如 PCI 后再狭窄。 虽然支架在再狭窄的反冲和收缩重塑方面有了很大改善，但内膜 SMC 生长加速的问题仍然存在。 目前递送支架释放促进细胞死亡和/或抑制增殖的非特异性药物的方法已经成功地降低了对复发性血管介入的需求。 然而，这种成功是以延迟血管愈合为代价的，其最终的长期临床影响仍在评估中。 对愈合动脉壁的短期和长期负面影响，如延迟再内皮化、炎症增加和药物洗脱支架 (DES) 的血栓形成增强是无可争议的。 DES 的这些副作用被长期和积极的双重抗血小板治疗所掩盖，这使患者——尤其是老年人——面临增加的出血风险，并使临床决策复杂化。 这个问题还导致人们担心过早停止治疗，需要严格的患者依从性并且成本高昂。 这些问题在日常临床实践中并非微不足道，并且缺乏可靠的再狭窄临床预测因素阻碍了个性化和患者定制的支架选择。

Podocan 是富含单亮氨酸 (SLR) 蛋白家族中的一种蛋白，是在实验性 HIV 相关肾病过程中发生的硬化性肾小球病变的一种先前未被识别的成分。 本研究的研究人员最近描述了它在通过 Wnt 通路调节平滑肌细胞功能中的重要作用。 它已被证明可以调节实验性动脉修复，并且在通过定向冠状动脉粥样斑块切除术 (DCA) 从患有再狭窄的患者获得的冠状动脉病变中发现了与稳定型心绞痛患者显着不同的表达模式。 这些发现确实表明 Podocan 和 Wnt 通路效应分子对支架再狭窄 (ISR) 发生率和重复靶血管血运重建需求的可能临床预测作用。

所有到心脏导管实验室进行血管造影以评估已知或疑似 CAD 的患者都将有资格入组。 根据血管造影结果，预计参与者将属于以下四类之一：

1. 无CAD
2. CAD稳定，无需干预
3. 需要干预的阻塞性 CAD（血管成形术、支架置入术、CABG）（与急性事件无关，例如 MI）

4. 患有急性冠状动脉综合征 (ACS) 的患者

   在所有选择性/预定病例中，在导管插入术之前，将通过先前为导管插入术放置的 IV 通路获取外周血样本。 在 ACS 的紧急情况下，如果可能，将以与先前描述的相同方式获取血样。 在某些情况下，例如 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI)，根据临床护理优先级，这很可能是不可能的。 在这些情况下，血液样本将在导管插入后 24 小时内获得。 这些血液样本将需要通过静脉穿刺获得，并且将被清楚地标记/记录为在手术后收集。 血液样本将被冷冻并储存在研究所的-80°C冰箱中。 样本将被分批送往贝勒医疗中心，通过测量循环检测 Wnt 和 Podocan 分子（Wnt-1、Wnt-3、Dkk-1、硬化蛋白、WIF-1、sFRP-1、sFRP-3）的存在通过 ELISA 阻塞性 CAD（非 ACS）组的水平：预计将在 18-20 个月内招募 900 名接受支架治疗的患者。 患者数量的合理性来自于试图建立我们研究的前瞻性组成部分的特定目标，即再狭窄的预测。 考虑到当前平均再狭窄发生率在 10% 到 15% 之间（DES 大约 7%，BMS 再狭窄率大约 20%），这个数字应该保证 900 名患者中有大约 100 起再狭窄事件。 这应该提供一个现实的统计机会来检测我们变量的可能临床预测值。 经同意和抽样但未被发现患有需要支架置入术的阻塞性 CAD 的参与者将作为对照组单独保存在研究数据库中，以供未来分析。

   将从基线血管造影中收集以下信息：

   • 语法评分以确定冠状动脉粥样硬化负担
   • 在基线血管造影期间进行 PCI？ 如果是 - 什么类型的支架，位置

   参与者图表将在导管插入术后 24 个月进行审查，以收集协变量（如年龄、性别、种族/民族、高血压、肥胖、吸烟和糖尿病）并监测以下事件：

   • 重复心导管术

     --在基线血管造影时放置支架的再狭窄

     --新病灶的发作

     • 基线血管造影时未治疗的病变进展
   • 新发 MI/ACS
   • 复发性 MI/ACS
   • 死于已知的心血管原因

   CS集团：

   将从基线血管造影中收集以下信息：

   • 语法评分以确定冠状动脉粥样硬化负担
   • 在基线血管造影期间进行 PCI？ 如果是 - 什么类型的支架，位置

   参与者图表将在导管插入术后 24 个月进行审查，以监测以下事件：

   • 重复心导管术——基线血管造影时放置支架的再狭窄

     --新病灶的发作

     --在基线血管造影时未治疗的病变进展

   • 复发性 MI/ACS
   • 死于已知的心血管原因

   非阻塞性/稳定 CAD 组：

   将从基线血管造影中收集以下信息：

   -语法评分以确定冠状动脉粥样硬化负担

   参与者图表将在导管插入术后 24 个月进行审查，以监测以下事件：

   • 重复心导管术

     --新病灶的发作

     --在基线血管造影时未治疗的病变进展

   • 新发 MI/ACS
   • 死于已知的心血管原因

   正常血管造影（无 CAD）组：

   参与者图表将在导管插入术后 24 个月进行审查，以监测以下事件：

   • 重复心导管术——新病灶的出现

     • 基线血管造影时未治疗的病变进展
   • 新发 MI/ACS
   • 死于已知的心血管原因

   与历史样本的比较：主要研究者拥有历史组织样本的集合，这些样本具有稳定型心绞痛和再狭窄的临床患者的血管造影定义的冠状动脉靶病变活检。 收集这些样本的 DCA（定向冠状动脉粥样硬化切除术）技术在临床上已不再使用，这使得研究人员无法从当前研究参与者那里收集这些样本。 目前的研究参与者将根据与历史患者完全相同的临床标准进行分组，因此代表可比的临床队列。 Podocan 和 Wnt 效应分子（Wnt-1、Wnt-3、Dkk-1、Sclerostin、WIF-1、sFRP-1、sFRP-3）在通过定向冠状动脉粥样硬化切除术获得的冠状动脉病变中的表达将使用免疫-组织化学染色和定量组织形态学分析比较再狭窄与原发性稳定性冠状动脉疾病，由研究人员发表 (5)。 这种比较将使研究人员能够检查 Podocan 和 Wnt 效应分子水平、冠状动脉斑块生理学和再狭窄所证明的疾病进展研究终点之间的关系。