Rola cząsteczek regulujących szlak Podocan i Wnt w chorobie wieńcowej

Komórki mięśni gładkich (SMC) mają decydujący wpływ na przebieg kliniczny choroby naczyniowej. Ścisła regulacja migracji i proliferacji SMC w przestrzeni wewnętrznej ma kluczowe znaczenie dla utrzymania delikatnej równowagi między niedostateczną a nadmierną naprawą blaszki miażdżycowej. Gdy proliferacja SMC jest zbyt stłumiona, wynikające z tego osłabienie włóknistej czapeczki może skutkować podatnością blaszki miażdżycowej leżącej u podstaw ostrego zespołu wieńcowego, a gdy proliferacja SMC jest nadmierna, może nastąpić przerost błony wewnętrznej jako cecha przyspieszonej choroby wieńcowej, na przykład w przypadku restenozy po PCI. Podczas gdy stenty znacznie poprawiły odrzut i zwężający składnik przebudowy restenozy, problem przyspieszonego wzrostu SMC błony wewnętrznej pozostaje. Obecne podejście polegające na dostarczaniu stentów uwalniających niespecyficzne czynniki promujące śmierć komórek i/lub hamowanie proliferacji skutecznie zmniejsza potrzebę powtarzających się interwencji naczyniowych. Jednak sukces ten odbywa się kosztem opóźnienia gojenia się naczyń, którego ostateczny długoterminowy wpływ kliniczny jest wciąż oceniany. Niepodważalny jest krótko- i długoterminowy negatywny wpływ na gojącą się ścianę tętnicy, taki jak opóźniona re-endotelializacja, nasilenie stanu zapalnego i zwiększona trombogenność stentu uwalniającego lek (DES). Te skutki uboczne DES są maskowane przez długotrwałą i agresywną podwójną terapię przeciwpłytkową, która naraża pacjentów - zwłaszcza osoby starsze - na zwiększone ryzyko krwawienia i komplikuje podejmowanie decyzji klinicznych. Problem ten powoduje również obawę przed zbyt wczesnym przerwaniem leczenia, wymaga rygorystycznej współpracy ze strony pacjentów i jest kosztowny. Kwestie te nie są trywialne w codziennej praktyce klinicznej, a brak wiarygodnych klinicznych predyktorów restenozy wyklucza zindywidualizowany i dostosowany do pacjenta wybór stentu.

Podocan jest białkiem z rodziny białek bogatych w pojedynczą leucynę (SLR) i jest wcześniej nierozpoznaną składową sklerotycznej zmiany kłębuszkowej, która rozwija się w przebiegu eksperymentalnej nefropatii związanej z HIV. Jego ważna rola w regulowaniu funkcji komórek mięśni gładkich poprzez szlak Wnt została niedawno opisana przez badaczy tego badania. Wykazano, że moduluje eksperymentalną naprawę tętnic i stwierdzono znacząco inny wzorzec ekspresji w zmianach w tętnicach wieńcowych uzyskanych przez kierunkową aterektomię wieńcową (DCA) u pacjentów z restenozą w porównaniu ze stabilną dusznicą bolesną. Odkrycia te sugerują możliwą kliniczną predykcyjną rolę preparatu Podocan i cząsteczek efektorowych szlaku Wnt w odniesieniu do częstości występowania ponownego zwężenia wstentu (ISR) i potrzeby powtórnej rewaskularyzacji naczynia docelowego.

Wszyscy pacjenci, którzy zgłoszą się do pracowni kardiologicznej na angiografię w celu oceny znanej lub podejrzewanej CAD, będą kwalifikować się do rejestracji. Oczekuje się, że na podstawie wyników angiograficznych uczestnicy zostaną przydzieleni do jednej z czterech kategorii:

1. Brak CADa
2. Stabilny CAD, nie wymaga interwencji
3. Obturacyjna CAD wymagająca interwencji (angioplastyka, stentowanie, CABG) (niezwiązana z ostrym zdarzeniem, takim jak zawał mięśnia sercowego)

4. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym (ACS)

   We wszystkich planowych/planowych przypadkach przed cewnikowaniem zostanie pobrana próbka krwi obwodowej przez dostęp dożylny założony wcześniej do zabiegu cewnikowania. W nagłych przypadkach OZW, jeśli to możliwe, próbki krwi będą pobierane w taki sam sposób, jak opisano wcześniej. Jest prawdopodobne, że w niektórych przypadkach, takich jak zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), nie będzie to możliwe w oparciu o priorytety opieki klinicznej. W takich przypadkach próbki krwi zostaną pobrane w ciągu 24 godzin po cewnikowaniu. Te próbki krwi będą musiały zostać pobrane przez nakłucie żyły i będą wyraźnie oznaczone/zapisane jako pobrane po zabiegu. Próbki krwi zostaną zamrożone i przechowywane w zamrażarce -80°C w Instytucie Badawczym. Próbki zostaną wysłane partiami do Baylor Medical Center w celu zbadania obecności cząsteczek Wnt i Podocan (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) poprzez pomiar krążących za pomocą testu ELISA Grupa obturacyjnej CAD (nie-ACS): Oczekuje się, że 900 pacjentów ze stentami zostanie włączonych do badania w ciągu 18-20 miesięcy. Uzasadnienie liczby pacjentów wynika z konkretnego celu, jakim jest próba ustalenia prospektywnego składnika naszego badania, jakim jest przewidywanie restenozy. Biorąc pod uwagę obecną średnią częstość występowania restenozy wynoszącą od 10 do 15% (DES około 7% i BMS około 20%), liczba ta powinna gwarantować około 100 przypadków restenozy na 900 pacjentów. Powinno to dać realistyczną statystyczną szansę na wykrycie możliwej klinicznej wartości predykcyjnej naszych zmiennych. Uczestnicy, którzy uzyskali zgodę i pobrano próbki, ale u których stwierdzono, że nie mają obturacyjnej CAD wymagającej stentowania, zostaną zachowani oddzielnie w bazie danych badania jako grupa kontrolna do przyszłej analizy.

   Z podstawowego angiogramu zostaną zebrane następujące informacje:

   • punktacji składni w celu określenia obciążenia miażdżycowego naczyń wieńcowych
   • PCI wykonane podczas angiografii wyjściowej? Jeśli tak - jaki rodzaj stentu, lokalizacja

   Karty uczestników zostaną przejrzane 24 miesiące po cewnikowaniu w celu zebrania współzmiennych (takich jak wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne, wysokie ciśnienie krwi, otyłość, palenie tytoniu i cukrzyca) oraz w celu monitorowania następujących zdarzeń:

   • Powtórzyć cewnikowanie serca

     --Ponowne zwężenie stentu umieszczonego na angiogramie wyjściowym

     --Początek nowych uszkodzeń

     • Progresja zmian nieleczonych na wyjściowym angiogramie
   • Nowy początek MI/ACS
   • Nawracający MI/ACS
   • Śmierć z powodu znanej przyczyny sercowo-naczyniowej

   Grupa CS:

   Z podstawowego angiogramu zostaną zebrane następujące informacje:

   • punktacji składni w celu określenia obciążenia miażdżycowego naczyń wieńcowych
   • PCI wykonane podczas angiografii wyjściowej? Jeśli tak - jaki rodzaj stentu, lokalizacja

   Karty uczestników zostaną przejrzane 24 miesiące po cewnikowaniu w celu monitorowania następujących zdarzeń:

   • Powtórzyć cewnikowanie serca — Ponowne zwężenie stentu umieszczonego na angiogramie wyjściowym

     --Początek nowych uszkodzeń

     --Progresja zmian chorobowych nieleczonych na wyjściowym angiogramie

   • Nawracający MI/ACS
   • Śmierć z powodu znanej przyczyny sercowo-naczyniowej

   Grupa CAD niezakłócająca/stabilna:

   Z podstawowego angiogramu zostaną zebrane następujące informacje:

   -wynik składniowy w celu określenia obciążenia miażdżycowego naczyń wieńcowych

   Karty uczestników zostaną przejrzane 24 miesiące po cewnikowaniu w celu monitorowania następujących zdarzeń:

   • Powtórzyć cewnikowanie serca

     --Początek nowych uszkodzeń

     --Progresja zmian chorobowych nieleczonych na wyjściowym angiogramie

   • Nowy początek MI/ACS
   • Śmierć z powodu znanej przyczyny sercowo-naczyniowej

   Grupa normalnej angiografii (bez CAD):

   Karty uczestników zostaną przejrzane 24 miesiące po cewnikowaniu w celu monitorowania następujących zdarzeń:

   • Powtórne cewnikowanie serca — początek nowych zmian

     • Progresja zmian nieleczonych na wyjściowym angiogramie
   • Nowy początek MI/ACS
   • Śmierć z powodu znanej przyczyny sercowo-naczyniowej

   Porównanie z próbkami historycznymi: Główny badacz jest właścicielem zbioru historycznych próbek tkanek, które zawierają angiograficznie określone biopsje docelowych zmian w naczyniach wieńcowych od pacjentów klinicznych ze stabilną dusznicą bolesną i restenozą. Technika DCA (kierunkowa arterektomia wieńcowa), za pomocą której pobrano te próbki, nie jest już stosowana klinicznie, co uniemożliwia badaczom pobranie tych próbek od obecnych uczestników badania. Obecni uczestnicy badania zostaną pogrupowani zgodnie z dokładnie takimi samymi kryteriami klinicznymi jak pacjenci w przeszłości, a zatem będą stanowić porównywalną kohortę kliniczną. Ekspresja cząsteczek efektorowych Podocan i Wnt (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) w zmianach w tętnicach wieńcowych uzyskanych metodą kierunkowej arterektomii wieńcowej zostanie przeanalizowana za pomocą immuno- barwienie histochemiczne i ilościowa analiza histomorfometryczna porównująca restenozę z pierwotną stabilną chorobą wieńcową, jak opublikowali badacze (5). To porównanie pozwoli badaczom zbadać związek między poziomem cząsteczek efektorowych Podocan i Wnt, fizjologią płytki wieńcowej i punktem końcowym badania, jakim jest progresja choroby, o czym świadczy restenoza.