Rolle von regulatorischen Molekülen des Podocan- und Wnt-Signalwegs bei der koronaren Herzkrankheit

Glatte Muskelzellen (SMCs) beeinflussen entscheidend den klinischen Verlauf von Gefäßerkrankungen. Die genaue Regulierung der SMC-Migration und -Proliferation innerhalb des Intimaraums ist entscheidend für die Aufrechterhaltung eines empfindlichen Gleichgewichts zwischen unzureichender und übermäßiger atherosklerotischer Plaque-Reparatur. Wenn die SMC-Proliferation zu stark unterdrückt wird, kann die folgende Schwächung der fibrösen Kappe zu einer Plaque-Anfälligkeit führen, die dem akuten Koronarsyndrom zugrunde liegt, und wenn die SMC-Proliferation übermäßig ist, kann eine Intimahyperplasie als Kennzeichen einer beschleunigten Koronararterienerkrankung folgen, wie z. B. bei Restenose nach PCI. Während Stents die Rückstoß- und konstriktive Umbaukomponente der Restenose erheblich verbessert haben, ist das Problem des beschleunigten Intima-SMC-Wachstums geblieben. Der derzeitige Ansatz, Stents einzusetzen, die unspezifische Wirkstoffe freisetzen, die den Zelltod und/oder die Proliferationshemmung fördern, hat sich als erfolgreich erwiesen, um die Notwendigkeit wiederkehrender Gefäßeingriffe zu verringern . Dieser Erfolg geht jedoch zu Lasten der Verzögerung der Gefäßheilung, deren endgültige langfristige klinische Wirkung noch untersucht wird. Unstrittig sind kurz- und langfristige negative Auswirkungen auf die heilende Arterienwand wie verzögerte Reendothelialisierung, verstärkte Entzündung und verstärkte Thrombogenität von Drug-Eluting Stents (DES). Diese Nebenwirkungen von DES werden durch eine verlängerte und aggressive duale Thrombozytenaggregationshemmung maskiert, die Patienten – insbesondere ältere Menschen – einem erhöhten Blutungsrisiko aussetzt und die klinische Entscheidungsfindung erschwert. Dieses Problem verursacht auch die Befürchtung eines zu frühen Behandlungsabbruchs, erfordert strenge Patienten-Compliance und ist kostspielig. Diese Probleme sind in der täglichen klinischen Praxis nicht trivial, und das Fehlen zuverlässiger klinischer Prädiktoren für Restenose schließt eine individuelle und auf den Patienten zugeschnittene Stentauswahl aus.

Podocan ist ein Protein innerhalb der Familie der Single Leucine Rich (SLR)-Proteine ​​und eine bisher unerkannte Komponente der sklerotischen glomerulären Läsion, die sich im Verlauf einer experimentellen HIV-assoziierten Nephropathie entwickelt. Seine wichtige Rolle bei der Regulierung der Funktion glatter Muskelzellen über den Wnt-Signalweg wurde kürzlich von den Forschern dieser Studie beschrieben. Es wurde gezeigt, dass es die experimentelle arterielle Reparatur moduliert, und ein signifikant anderes Expressionsmuster wurde in koronaren arteriellen Läsionen gefunden, die durch gerichtete koronare Atherektomie (DCA) von Patienten mit Restenose im Vergleich zu stabiler Angina pectoris erhalten wurden. Diese Ergebnisse deuten auf eine mögliche klinische prädiktive Rolle von Podocan und den Wnt-Signalweg-Effektormolekülen für das Auftreten von Instent-Restenose (ISR) und die Notwendigkeit einer wiederholten Revaskularisierung des Zielgefäßes hin.

Alle Patienten, die sich zur Untersuchung einer bekannten oder vermuteten CAD im Herzkatheterlabor zur Angiographie vorstellen, kommen für die Aufnahme in Frage. Es wird erwartet, dass die Teilnehmer auf der Grundlage der angiographischen Ergebnisse in eine von vier Kategorien fallen:

1. Kein CAD
2. Stabiles CAD, kein Eingriff erforderlich
3. Obstruktive KHK, die eine Intervention erfordert (Angioplastie, Stenting, CABG) (nicht mit akuten Ereignissen wie MI verbunden)

4. Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS)

   In allen elektiven/geplanten Fällen wird vor der Katheterisierung eine periphere Blutprobe über eine zuvor für die Katheterisierung platzierte IV-Zugangsleitung entnommen. In akuten Fällen von ACS werden Blutproben nach Möglichkeit auf die gleiche Weise wie zuvor beschrieben entnommen. Es ist wahrscheinlich, dass dies in einigen Fällen, wie z. B. ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI), basierend auf den Prioritäten der klinischen Versorgung nicht möglich ist. In diesen Fällen werden innerhalb von 24 Stunden nach der Katheterisierung Blutproben entnommen. Diese Blutproben müssen durch Venenpunktion entnommen werden und werden eindeutig als nach dem Eingriff entnommen gekennzeichnet/aufgezeichnet. Blutproben werden eingefroren und in einem -80°C Gefrierschrank im Forschungsinstitut gelagert. Die Proben werden chargenweise an das Baylor Medical Center gesendet, um durch Messung der Zirkulation auf das Vorhandensein von Wnt- und Podocan-Molekülen (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) getestet zu werden Werte über ELISA Obstruktive KHK (Nicht-ACS)-Gruppe: Es wird erwartet, dass 900 Stent-Patienten über 18-20 Monate aufgenommen werden. Die Rechtfertigung der Patientenzahlen ergibt sich aus dem spezifischen Ziel, eine prospektive Komponente unserer Studie zu etablieren, die die Vorhersage von Restenose ist. Bei einer derzeitigen durchschnittlichen Restenose-Inzidenz zwischen 10 und 15 % (DES etwa 7 % und BMS etwa 20 % Restenoserate) sollte diese Zahl etwa 100 Restenose-Ereignisse von 900 Patienten garantieren. Dies sollte eine realistische statistische Chance geben, einen möglichen klinischen prädiktiven Wert unserer Variablen zu erkennen. Teilnehmer, die eingewilligt und beprobt wurden, bei denen jedoch keine obstruktive CAD festgestellt wurde, die eine Stentimplantation erfordert, werden in der Studiendatenbank separat als Kontrollgruppe für zukünftige Analysen geführt.

   Die folgenden Informationen werden aus dem Basisangiogramm gesammelt:

   • Syntax-Score zur Bestimmung der koronaren atherosklerotischen Belastung
   • PCI während des Baseline-Angiogramms durchgeführt? Wenn ja - welche Art von Stent, Ort

   Die Patientenakten werden 24 Monate nach der Katheterisierung überprüft, um Kovariaten (wie Alter, Geschlecht, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Bluthochdruck, Fettleibigkeit, Rauchen und Diabetes) zu sammeln und auf die folgenden Ereignisse zu überwachen:

   • Wiederholen Sie die Herzkatheteruntersuchung

     --Re-Stenose des Stents, der beim Ausgangsangiogramm platziert wurde

     - Beginn neuer Läsionen

     • Progression von Läsionen, die bei Baseline-Angiogramm nicht behandelt wurden
   • Neu aufgetretener MI/ACS
   • Wiederkehrender MI/ACS
   • Tod aufgrund bekannter kardiovaskulärer Ursache

   CS-Gruppe:

   Die folgenden Informationen werden aus dem Basisangiogramm gesammelt:

   • Syntax-Score zur Bestimmung der koronaren atherosklerotischen Belastung
   • PCI während des Baseline-Angiogramms durchgeführt? Wenn ja - welche Art von Stent, Ort

   Die Patientenakten werden 24 Monate nach der Katheterisierung überprüft, um die folgenden Ereignisse zu überwachen:

   • Wiederholen Sie die Herzkatheterisierung --Re-Stenose des Stents, der bei der Grundlinie des Angiogramms platziert wurde

     - Beginn neuer Läsionen

     --Progression von Läsionen, die bei der Ausgangsangiographie nicht behandelt wurden

   • Wiederkehrender MI/ACS
   • Tod aufgrund bekannter kardiovaskulärer Ursache

   Nicht-obstruktive/stabile KHK-Gruppe:

   Die folgenden Informationen werden aus dem Basisangiogramm gesammelt:

   -Syntax-Score zur Bestimmung der koronaren atherosklerotischen Belastung

   Die Patientenakten werden 24 Monate nach der Katheterisierung überprüft, um die folgenden Ereignisse zu überwachen:

   • Wiederholen Sie die Herzkatheteruntersuchung

     - Beginn neuer Läsionen

     --Progression von Läsionen, die bei der Ausgangsangiographie nicht behandelt wurden

   • Neu aufgetretener MI/ACS
   • Tod aufgrund bekannter kardiovaskulärer Ursache

   Normale Angiographie (keine CAD) Gruppe:

   Die Patientenakten werden 24 Monate nach der Katheterisierung überprüft, um die folgenden Ereignisse zu überwachen:

   • Wiederholte Herzkatheterisierung – Beginn neuer Läsionen

     • Progression von Läsionen, die bei Baseline-Angiogramm nicht behandelt wurden
   • Neu aufgetretener MI/ACS
   • Tod aufgrund bekannter kardiovaskulärer Ursache

   Vergleich mit historischen Proben: Der Hauptforscher besitzt eine Sammlung historischer Gewebeproben mit angiographisch definierten koronaren Zielläsionsbiopsien von klinischen Patienten mit stabiler Angina und Restenose. Die Technik der DCA (Directional Coronary Artherectomy), mit der diese Proben entnommen wurden, wird klinisch nicht mehr durchgeführt, was die Forscher daran hindert, diese Proben von den aktuellen Studienteilnehmern zu entnehmen. Die aktuellen Studienteilnehmer werden nach genau denselben klinischen Kriterien wie die historischen Patienten gruppiert und repräsentieren daher eine vergleichbare klinische Kohorte. Die Expression von Podocan- und Wnt-Effektormolekülen (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) in Koronararterienläsionen, die durch gerichtete Koronararterektomie erhalten wurden, wird mit Hilfe von Immun- histochemische Färbung und quantitative histomorphometrische Analyse zum Vergleich von Restenose mit primärer stabiler Koronararterienerkrankung, wie von den Forschern veröffentlicht (5). Dieser Vergleich wird es den Forschern ermöglichen, die Beziehung zwischen dem Niveau der Podocan- und Wnt-Effektormoleküle, der Koronarplaquephysiologie und dem Studienendpunkt der Krankheitsprogression, nachgewiesen durch Restenose, zu untersuchen.