Rolle af Podocan og Wnt Pathway regulatoriske molekyler i koronararteriesygdom

Glatte muskelceller (SMC'er) har en kritisk indflydelse på det kliniske forløb af vaskulær sygdom. Den tætte regulering af SMC-migrering og spredning i intimrummet er afgørende for at opretholde en delikat balance mellem utilstrækkelig og overdreven aterosklerotisk plakreparation. Når SMC-proliferation er for undertrykt, kan den efterfølgende svækkelse af den fibrøse hætte resultere i plaque-sårbarhed, der ligger til grund for akut koronarsyndrom, og når SMC-proliferation er overdreven, kan intimal hyperplasi som kendetegn for accelereret koronararteriesygdom følge, såsom i Restenosis post PCI. Mens stents er blevet væsentligt forbedret med hensyn til rekylen og den snævre ombygningskomponent af restenose, er problemet med accelereret intimal SMC-vækst fortsat. Den nuværende tilgang til levering af stents, der frigiver ikke-specifikke midler, der fremmer celledød og/eller inhibering af proliferation, har haft succes med at sænke behovet for tilbagevendende vaskulære indgreb. Denne succes kommer dog på bekostning af at forsinke vaskulær heling, hvis ultimative langsigtede kliniske virkning stadig evalueres. Kort- og langsigtede negative virkninger på den helbredende arterievæg, såsom forsinket re-endotelisering, øget inflammation og øget trombogenicitet af lægemiddel-eluerende stent (DES) er ubestridte. Disse bivirkninger af DES maskeres af langvarig og aggressiv dobbelt anti-blodpladebehandling, som udsætter patienter - især ældre - for øgede blødningsrisici og komplicerer den kliniske beslutningstagning. Dette problem forårsager også frygt for for tidlig behandlingsophør, kræver streng patientefterlevelse og er dyrt. Disse problemer er ikke trivielle i daglig klinisk praksis, og manglen på pålidelige kliniske forudsigelser for restenose udelukker individualiseret og patienttilpasset stentudvælgelse.

Podocan er et protein inden for SLR-proteinfamilien (Single Leucine Rich) og er en hidtil ukendt komponent i den sklerotiske glomerulære læsion, der udvikles i løbet af eksperimentel HIV-associeret nefropati. Dens vigtige rolle i regulering af glatte muskelcellers funktion via Wnt-vejen er for nylig blevet beskrevet af efterforskerne af denne undersøgelse. Det har vist sig at modulere eksperimentel arteriel reparation, og et signifikant anderledes ekspressionsmønster er blevet fundet i koronare arterielle læsioner opnået ved retningsbestemt koronar atherektomi (DCA) fra patienter med restenose sammenlignet med stabil angina. Disse resultater tyder på en mulig klinisk prædiktiv rolle for Podocan og Wnt-pathway-effektoriske molekyler på forekomsten af ​​Instent Re-stenosis (ISR) og behovet for Repeat Target Vessel Revaskularization.

Alle patienter, der møder op til hjertekathlaboratoriet til angiografi til evaluering af kendt eller formodet CAD, vil være berettiget til optagelse. Det forventes, at deltagerne, baseret på angiografiske resultater, vil falde i en af ​​fire kategorier:

1. Ingen CAD
2. Stabil CAD, ingen indgriben påkrævet
3. Obstruktiv CAD, der kræver intervention (angioplastik, stenting, CABG) (Ikke forbundet med akut hændelse, såsom MI)

4. Patienter med akut koronarsyndrom (ACS)

   I alle valgfrie/planlagte tilfælde vil der forud for kateterisering blive udtaget en perifer blodprøve via en IV-adgangslinje, der tidligere er placeret til kateteriseringsproceduren. I akutte tilfælde af ACS vil blodprøver blive taget på samme måde som beskrevet tidligere, hvis det er muligt. Det er sandsynligt, at dette i nogle tilfælde, såsom ST elevation myokardieinfarkt (STEMI), ikke vil være muligt baseret på kliniske plejeprioriteter. I disse tilfælde vil der blive taget blodprøver inden for 24 timer efter kateterisering. Disse blodprøver skal tages via venepunktur og vil være tydeligt mærket/registreret som værende indsamlet efter proceduren. Blodprøver vil blive frosset og opbevaret i en -80°C fryser i Forskningsinstituttet. Prøver vil blive sendt til Baylor Medical Center for at blive testet for tilstedeværelsen af ​​Wnt- og Podocan-molekyler (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) ved at måle cirkulerende niveauer via ELISA Obstructive CAD (non-ACS) Group: Det forventes, at 900 stentede patienter vil blive indskrevet over 18-20 måneder. Begrundelse for patienttal er afledt af et specifikt formål med at forsøge at etablere en prospektiv komponent i vores undersøgelse, som er forudsigelsen af ​​restenose. Givet en aktuel gennemsnitlig forekomst af restenose mellem 10 og 15 % (DES omkring 7 % og BMS omkring 20 % restenoserate) burde dette tal garantere omkring 100 restenosehændelser ud af 900 patienter. Dette skulle give en realistisk statistisk chance for at opdage en mulig klinisk prædiktiv værdi af vores variable. Deltagere, der er givet samtykke og prøvet, men som viser sig ikke at have obstruktiv CAD, der kræver stenting, vil blive vedligeholdt separat i undersøgelsesdatabasen som en kontrolgruppe til fremtidig analyse.

   Følgende oplysninger vil blive indsamlet fra baseline-angiogrammet:

   • syntaksscore for at bestemme den koronare aterosklerotiske byrde
   • PCI udført under baseline angiogram? Hvis ja - hvilken type stent, placering

   Deltagerdiagrammer vil blive gennemgået 24 måneder efter kateterisering for at indsamle kovariater (som alder, køn, race/etnicitet, forhøjet blodtryk, fedme, rygning og diabetes) og for at overvåge for følgende hændelser:

   • Gentag hjertekateterisering

     -- Genstenose af stent placeret ved baseline angiogram

     --Start af nye læsioner

     • Progression af læsioner, der ikke er behandlet ved baseline-angiogram
   • Ny opstået MI/ACS
   • Tilbagevendende MI/ACS
   • Død på grund af kendt kardiovaskulær årsagssammenhæng

   CS Group:

   Følgende oplysninger vil blive indsamlet fra baseline-angiogrammet:

   • syntaksscore for at bestemme den koronare aterosklerotiske byrde
   • PCI udført under baseline angiogram? Hvis ja - hvilken type stent, placering

   Deltagerdiagrammer vil blive gennemgået 24 måneder efter kateterisation for at overvåge for følgende hændelser:

   • Gentag hjertekateterisering -- Genstenose af stent placeret ved baseline-angiogram

     --Start af nye læsioner

     - Progression af læsioner, der ikke er behandlet ved baseline-angiogram

   • Tilbagevendende MI/ACS
   • Død på grund af kendt kardiovaskulær årsagssammenhæng

   Ikke-obstruktiv/stabil CAD-gruppe:

   Følgende oplysninger vil blive indsamlet fra baseline-angiogrammet:

   -syntax score for at bestemme den koronare aterosklerotiske byrde

   Deltagerdiagrammer vil blive gennemgået 24 måneder efter kateterisation for at overvåge for følgende hændelser:

   • Gentag hjertekateterisering

     --Start af nye læsioner

     - Progression af læsioner, der ikke er behandlet ved baseline-angiogram

   • Ny opstået MI/ACS
   • Død på grund af kendt kardiovaskulær årsagssammenhæng

   Normal angiografi (ingen CAD) gruppe:

   Deltagerdiagrammer vil blive gennemgået 24 måneder efter kateterisation for at overvåge for følgende hændelser:

   • Gentag hjertekateterisering - Begyndelse af nye læsioner

     • Progression af læsioner, der ikke er behandlet ved baseline-angiogram
   • Ny opstået MI/ACS
   • Død på grund af kendt kardiovaskulær årsagssammenhæng

   Sammenligning med historiske prøver: Den primære investigator ejer en samling af historiske vævsprøver, der har angiografisk definerede koronare mållæsionsbiopsier fra kliniske patienter med stabil angina og restenose. Teknikken til DCA (Directional Coronary Artherectomy), hvorved disse prøver blev indsamlet, udføres ikke længere klinisk, hvilket forhindrer efterforskerne i at indsamle disse prøver fra de nuværende undersøgelsesdeltagere. De nuværende undersøgelsesdeltagere vil blive grupperet efter nøjagtig de samme kliniske kriterier som de historiske patienter og repræsenterer dermed sammenlignelig klinisk kohorte. Ekspressionen af ​​Podocan og Wnt effektoriske molekyler (Wnt-1, Wnt-3, Dkk-1, Sclerostin, WIF-1, sFRP-1, sFRP-3) i koronararterielæsioner opnået ved Directional Coronary Artherectomy vil blive analyseret ved hjælp af immuno- histokemisk farvning og kvantitativ histo-morfometrisk analyse, der sammenligner restenose med primær stabil koronararteriesygdom som offentliggjort af efterforskerne (5). Denne sammenligning vil give efterforskerne mulighed for at undersøge forholdet mellem niveauet af Podocan- og Wnt-effektmolekylerne, koronar plaque-fysiologi og undersøgelsens endepunkt for sygdomsprogression som påvist af restenose.