Effekter av hypoksi og betennelse på citrullinsyntese av Ornithine Transcarbamylase i humane enterocytter (HYPOCITRE)

Citrullin er en aminosyre som nesten utelukkende frigjøres av tynntarmen etter syntesen fra glutamin av OTC i enterocytter. Citrullin fra tynntarmen frigjøres i portalvena, og fordi det ikke kommer inn i hepatocytter, når det den systemiske sirkulasjonen for å metaboliseres i arginin av nyrene. På denne måten er en viktig kilde til endogen ARG. Dessuten tyder bevis på at sirkulerende citrullin kan ha en direkte virkning på reguleringen av muskelproteinsyntese. Derfor kan administrering av citrullin være en interessant ernæringsstrategi for å bevare eller gjenopprette muskelmasse og funksjon. Muskelmasse er en bestemmende faktor for respirasjonsfunksjonen og muskelsvakhet forklarer i stor grad sykelighet og dødelighet hos pasienter som lider av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).

Bevis tyder på at plasmanivåer av citrullin vil være lavere i flere tilstander som involverer systemisk betennelse og hypoksi. Det er faktisk observert hos rotter at hypoksi fører til en kraftig nedgang i plasma CIT-konsentrasjon og også hos mennesker (hypocitrullinemi har blitt observert hos pasienter på intensivavdelinger og hos personer som lider av sepsis og traumer), men årsaken til forholdet er ennå ikke etablert. Derfor kan det antas at et redusert plasma CIT-nivå kan være ansvarlig for en reduksjon i de novo ARG-syntese som fører til en svekkelse av NO-produksjon (endoteldysfunksjon) i disse patologiske situasjonene.

Fordi kronisk hypoksi og systemisk betennelse begge er systemiske trekk hos pasienter som lider av KOLS, vurderes det faktum at hypoksi og/eller systemisk betennelse direkte kan påvirke OCT, redusere intestinal citrullinproduksjon som igjen kan bidra til endoteldysfunksjon og muskelsvakhet.

For å utforske denne hypotesen vil de potensielle konsekvensene av hypoksi og betennelse (alene eller i assosiasjon) på citrullinsyntese av OCT i humane enterocytter bli bestemt, takket være en "eksplant" kulturmodell av duodenalt vev. Duodenale biopsier vil bli fjernet under øsofagogastro-duodenoskopier utført i Hepato-gastro-enterologisk enhet ved Grenoble universitetssykehus, blant pasienter som forventes å gjennomgå en gastroskopi for ethvert diagnostisk formål. 30 pasienter vil bli valgt i løpet av en periode på 6 måneder. Etter fullstendig informasjon og skriftlig avtale vil 8 biopsiprøver bli fjernet fra tolvfingertarmen til hver pasient og behandlet for organkultur.

Deretter vil duodenale biopsier bli inkubert i nærvær eller ikke av cytokiner og eksponert eller ikke for hypoksi. Faktisk vil 4 grupper utgjøres: en kontrollgruppe (ingen stimulus), en gruppe eksponert for hypoksiske tilstander, en gruppe eksponert for inflammatoriske tilstander (cytokiner) og en gruppe utsatt for både hypoksiske og inflammatoriske tilstander.

Som primært endepunkt, for hver gruppe, vil OTC-aktiviteten og citrullinproduksjonen i kulturmediet bli studert.