Effecten van hypoxie en ontsteking op citrullinesynthese door ornithine-transcarbamylase in menselijke enterocyten (HYPOCITRE)

Citrulline is een aminozuur dat vrijwel uitsluitend door de dunne darm wordt afgegeven na synthese uit glutamine door de OTC in enterocyten. Citrulline uit de dunne darm komt vrij in de portale vena en, omdat het niet in de hepatocyten komt, bereikt het de systemische circulatie om door de nieren in arginine te worden gemetaboliseerd. Op deze manier is het een belangrijke bron van endogene ARG. Bovendien suggereert bewijs dat circulerende citrulline een directe werking zou kunnen hebben op de regulatie van spiereiwitsynthese. Daarom kan de toediening van citrulline een interessante voedingsstrategie zijn om spiermassa en -functie te behouden of te herstellen. Spiermassa is een bepalende factor voor de ademhalingsfunctie en spierzwakte verklaart voor een groot deel de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten die lijden aan chronische obstructieve longziekte (COPD).

Er zijn aanwijzingen dat citrulline-plasmaspiegels lager zouden zijn in verschillende toestanden met systemische ontsteking en hypoxie. Bij ratten is inderdaad waargenomen dat hypoxie leidt tot een scherpe daling van de plasma-CIT-concentratie en ook bij de mens (hypocitrullinemie is waargenomen bij patiënten op de Intensive Care Unit en bij patiënten die lijden aan sepsis en trauma), maar de oorzaak van de relatie is nog niet vastgesteld. gevestigd. Daarom kan worden aangenomen dat een verlaagd plasma-CIT-niveau verantwoordelijk zou kunnen zijn voor een afname van de novo ARG-synthese, wat leidt tot een verslechtering van de NO-productie (endotheliale disfunctie) in deze pathologische situaties.

Omdat chronische hypoxie en systemische ontsteking beide systemische kenmerken zijn van patiënten die lijden aan COPD, wordt overwogen dat hypoxie en/of systemische ontsteking een directe invloed kan hebben op OCT, waardoor de citrullineproductie in de darm afneemt, wat op zijn beurt zou kunnen bijdragen aan endotheliale disfunctie en spierzwakte.

Om deze hypothese te onderzoeken, zullen de mogelijke gevolgen van hypoxie en inflammatie (alleen of in combinatie) op de citrullinesynthese door de LGO in menselijke enterocyten worden bepaald, dankzij een "explant" kweekmodel van duodenumweefsel. Duodenale biopsieën zullen worden verwijderd tijdens slokdarm-gastro-duodenoscopieën uitgevoerd in de Hepato-gastro-enterologie-eenheid van het Universitair Ziekenhuis van Grenoble, bij patiënten die naar verwachting een gastroscopie zullen ondergaan voor diagnostische doeleinden. Gedurende een periode van 6 maanden zullen 30 patiënten worden geselecteerd. Na volledige informatie en schriftelijke overeenkomst worden 8 biopsiespecimens uit de twaalfvingerige darm van elke patiënt verwijderd en verwerkt voor orgaankweek.

Vervolgens worden biopsieën van de twaalfvingerige darm geïncubeerd in aanwezigheid of niet van cytokines en al dan niet blootgesteld aan hypoxie. Er zullen inderdaad 4 groepen worden samengesteld: een controlegroep (geen stimulus), een groep die wordt blootgesteld aan hypoxische aandoeningen, een groep die wordt blootgesteld aan inflammatoire aandoeningen (cytokines) en een groep die wordt blootgesteld aan zowel hypoxische als inflammatoire aandoeningen.

Als primair eindpunt zullen voor elke groep de OTC-activiteit en de citrullineproductie in het kweekmedium bestudeerd worden.