Auswirkungen von Hypoxie und Entzündung auf die Citrullin-Synthese durch Ornithin-Transcarbamylase in menschlichen Enterozyten (HYPOCITRE)

Citrullin ist eine Aminosäure, die fast ausschließlich vom Dünndarm nach seiner Synthese aus Glutamin durch das OTC in Enterozyten freigesetzt wird. Citrullin aus dem Dünndarm wird in die Pfortader freigesetzt und gelangt, da es nicht in die Hepatozyten gelangt, in den systemischen Kreislauf, wo es von den Nieren zu Arginin verstoffwechselt wird. Auf diese Weise ist es eine wichtige Quelle für endogenes ARG. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass zirkulierendes Citrullin eine direkte Wirkung auf die Regulierung der Muskelproteinsynthese haben könnte. Daher könnte die Gabe von Citrullin eine interessante Ernährungsstrategie zur Erhaltung oder Wiederherstellung von Muskelmasse und -funktion sein. Muskelmasse ist ein entscheidender Faktor für die Atemfunktion und Muskelschwäche erklärt einen großen Teil der Morbidität und Mortalität bei Patienten, die an einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) leiden.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Citrullin-Plasmaspiegel in mehreren Zuständen mit systemischer Entzündung und Hypoxie niedriger wären. Tatsächlich wurde bei Ratten beobachtet, dass Hypoxie zu einem starken Rückgang der Plasma-CIT-Konzentration führt, und auch beim Menschen (Hypocitrullinämie wurde bei Patienten auf der Intensivstation und bei Patienten mit Sepsis und Trauma beobachtet), aber die Ursache für den Zusammenhang ist noch nicht bekannt gegründet. Daher kann angenommen werden, dass ein verringerter Plasma-CIT-Spiegel für eine Abnahme der De-novo-ARG-Synthese verantwortlich sein könnte, was in diesen pathologischen Situationen zu einer Beeinträchtigung der NO-Produktion (endotheliale Dysfunktion) führt.

Da sowohl chronische Hypoxie als auch systemische Entzündung systemische Merkmale von Patienten mit COPD sind, wird die Tatsache in Betracht gezogen, dass Hypoxie und/oder systemische Entzündung die OCT direkt beeinflussen und die intestinale Citrullinproduktion verringern könnten, was wiederum zu endothelialer Dysfunktion und Muskelschwäche beitragen könnte.

Um diese Hypothese zu untersuchen, werden die möglichen Folgen von Hypoxie und Entzündung (allein oder in Kombination) auf die Citrullinsynthese durch das OCT in menschlichen Enterozyten mithilfe eines „Explantat“-Kulturmodells von Zwölffingerdarmgewebe bestimmt. Zwölffingerdarmbiopsien werden im Rahmen von Ösophago-Gastro-Duodenoskopien in der Hepato-Gastro-Enterologie-Abteilung des Universitätsklinikums Grenoble bei Patienten entnommen, bei denen zu diagnostischen Zwecken eine Magenspiegelung erwartet wird. 30 Patienten werden über einen Zeitraum von 6 Monaten ausgewählt. Nach vollständiger Information und schriftlicher Zustimmung werden 8 Biopsien aus dem Zwölffingerdarm jedes Patienten entnommen und für die Organkultur aufbereitet.

Anschließend werden Zwölffingerdarmbiopsien in Gegenwart oder ohne Vorhandensein von Zytokinen inkubiert und einer Hypoxie ausgesetzt oder nicht. Tatsächlich werden 4 Gruppen gebildet: eine Kontrollgruppe (kein Reiz), eine Gruppe, die hypoxischen Zuständen ausgesetzt ist, eine Gruppe, die entzündlichen Zuständen (Zytokinen) ausgesetzt ist, und eine Gruppe, die sowohl hypoxischen als auch entzündlichen Zuständen ausgesetzt ist.

Als primärer Endpunkt werden für jede Gruppe die OTC-Aktivität und die Citrullinproduktion im Kulturmedium untersucht.