Effekter av hypoxi och inflammation på citrullinsyntes av ornitintranskarbamylas i mänskliga enterocyter (HYPOCITRE)

Citrullin är en aminosyra som nästan uteslutande frisätts av tunntarmen efter dess syntes från glutamin av OTC i enterocyter. Citrullin från tunntarmen frisätts i portalvenen och, eftersom det inte kommer in i hepatocyter, når det den systemiska cirkulationen för att metaboliseras i arginin av njurarna. På detta sätt är en viktig källa till endogen ARG. Dessutom tyder bevis på att cirkulerande citrullin kan ha en direkt effekt på regleringen av muskelproteinsyntesen. Därför kan administrering av citrullin vara en intressant näringsstrategi för att bevara eller återställa muskelmassa och funktion. Muskelmassa är en bestämningsfaktor för andningsfunktionen och muskelsvaghet förklarar till stor del sjuklighet och dödlighet hos patienter som lider av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Bevis tyder på att plasmanivåerna av citrullin skulle vara lägre i flera tillstånd som involverar systemisk inflammation och hypoxi. Det har faktiskt observerats hos råttor att hypoxi leder till en kraftig minskning av plasma-CIT-koncentrationen och även hos människor (hypocitrullinemi har observerats hos patienter på intensivvårdsavdelningar och hos patienter som lider av sepsis och trauma) men orsaken till sambandet är ännu inte Etablerade. Därför kan det antas att en minskad plasma CIT-nivå kan vara ansvarig för en minskning av de novo ARG-syntesen som leder till en försämring av NO-produktion (endoteldysfunktion) i dessa patologiska situationer.

Eftersom kronisk hypoxi och systemisk inflammation båda är systemiska egenskaper hos patienter som lider av KOL, beaktas det faktum att hypoxi och/eller systemisk inflammation direkt kan påverka OCT, vilket minskar intestinal citrullinproduktion, vilket i sin tur kan bidra till endoteldysfunktion och muskelsvaghet.

För att utforska denna hypotes kommer de potentiella konsekvenserna av hypoxi och inflammation (ensamma eller i förening) på citrullinsyntes av OCT i mänskliga enterocyter att bestämmas, tack vare en "explant"-odlingsmodell av duodenal vävnad. Duodenalbiopsier kommer att tas bort under esofagogastro-duodenoskopier som utförs på Hepato-gastroenterologienheten vid Grenoble University Hospital, bland patienter som förväntas genomgå en gastroskopi för något diagnostiskt syfte. 30 patienter kommer att väljas ut under en period av 6 månader. Efter fullständig information och skriftlig överenskommelse kommer 8 biopsiprover att tas bort från duodenum på varje patient och bearbetas för organodling.

Sedan kommer duodenala biopsier att inkuberas i närvaro eller inte av cytokiner och exponeras eller inte för hypoxi. I själva verket kommer 4 grupper att bildas: en kontrollgrupp (ingen stimulans), en grupp som exponeras för hypoxiska tillstånd, en grupp som exponeras för inflammatoriska tillstånd (cytokiner) och en grupp som exponeras för både hypoxiska och inflammatoriska tillstånd.

Som primär endpoint, för varje grupp, kommer OTC-aktiviteten och citrullinproduktionen i odlingsmediet att studeras.