Wpływ niedotlenienia i stanu zapalnego na syntezę cytruliny przez transkarbamylazę ornityny w ludzkich enterocytach (HYPOCITRE)

Cytrulina jest aminokwasem uwalnianym prawie wyłącznie w jelicie cienkim po jego syntezie z glutaminy przez OTC w enterocytach. Cytrulina z jelita cienkiego jest uwalniana do żyły wrotnej i ponieważ nie dostaje się do hepatocytów, trafia do krążenia ogólnoustrojowego, gdzie jest metabolizowana w argininie przez nerki. W ten sposób jest ważnym źródłem endogennego ARG. Co więcej, dowody sugerują, że krążąca cytrulina może mieć bezpośredni wpływ na regulację syntezy białek mięśniowych. Dlatego podawanie cytruliny może być interesującą strategią żywieniową mającą na celu zachowanie lub przywrócenie masy i funkcji mięśni. Masa mięśniowa jest wyznacznikiem funkcji układu oddechowego, a osłabienie mięśni w dużej mierze wyjaśnia zachorowalność i śmiertelność u pacjentów cierpiących na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP).

Dowody sugerują, że poziomy cytruliny w osoczu byłyby niższe w kilku stanach obejmujących ogólnoustrojowe zapalenie i niedotlenienie. Rzeczywiście, zaobserwowano u szczurów, że niedotlenienie prowadzi do gwałtownego spadku stężenia CIT w osoczu, a także u ludzi (hipocytrulinemię obserwowano u pacjentów oddziałów intensywnej terapii oraz u osób cierpiących na posocznicę i uraz), ale przyczyna związku nie jest jeszcze znana przyjęty. Można zatem przypuszczać, że obniżony poziom CIT w osoczu może być odpowiedzialny za zmniejszenie syntezy ARG de novo, prowadzące do upośledzenia produkcji NO (dysfunkcji śródbłonka) w tych stanach patologicznych.

Ponieważ zarówno przewlekła hipoksja, jak i ogólnoustrojowy stan zapalny są ogólnoustrojowymi cechami pacjentów cierpiących na POChP, bierze się pod uwagę fakt, że niedotlenienie i/lub ogólnoustrojowy stan zapalny mogą bezpośrednio wpływać na OCT, zmniejszając produkcję cytruliny w jelitach, co z kolei może przyczyniać się do dysfunkcji śródbłonka i osłabienia mięśni.

W celu zbadania tej hipotezy zostanie określony potencjalny wpływ niedotlenienia i zapalenia (pojedynczo lub w połączeniu) na syntezę cytruliny przez OCT w ludzkich enterocytach, dzięki modelowi hodowli „eksplanta” tkanki dwunastnicy. Biopsje dwunastnicy będą pobierane podczas badań przełykowo-żołądkowo-dwunastniczych wykonywanych na oddziale Hepato-gastro-enterologicznym Szpitala Uniwersyteckiego w Grenoble, wśród pacjentów, którzy mają zostać poddani gastroskopii w jakimkolwiek celu diagnostycznym. W ciągu 6 miesięcy zostanie wybranych 30 pacjentów. Po uzyskaniu pełnych informacji i pisemnej zgody, z dwunastnicy każdego pacjenta zostanie pobranych 8 próbek do biopsji, które zostaną poddane obróbce do hodowli narządów.

Następnie biopsje dwunastnicy będą inkubowane w obecności lub bez cytokin i narażone na niedotlenienie lub bez. Rzeczywiście, utworzone zostaną 4 grupy: grupa kontrolna (bez bodźca), grupa narażona na warunki niedotlenienia, grupa narażona na stany zapalne (cytokiny) i grupa narażona zarówno na stany niedotlenienia, jak i stany zapalne.

Jako pierwszorzędowy punkt końcowy dla każdej grupy badana będzie aktywność OTC i wytwarzanie cytruliny w pożywce hodowlanej.