Prospektiv observasjonsstudie for å vurdere effektiviteten av intravitreal aflibercept hos pasienter med våt makuladegenerasjon i Hellas (PERSEUS-GR)

Begrunnelse og bakgrunn Aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) er den vanligste degenerative sykdommen i makula og den vanligste årsaken til juridisk blindhet i den vestlige verden. AMD er en sykdom hos eldre som rammer 10 % av individer i alderen 65 til 74 år og 30 % av de i alderen 75 til 85 år. To former for AMD kan skilles. Den tørre formen er mer godartet og utgjør 90 % av alle AMD-tilfeller, men bare for 10 % av tilfellene av blindhet på grunn av AMD. På den annen side rammer våt AMD bare 10 % av AMD-pasientene. Den er imidlertid mer aggressiv og utvikler seg raskt. Våt AMD (wAMD) står for 80 % av tilfellene med alvorlig synshemming og representerer flertallet av tilfellene av juridisk blindhet. Våt eller neovaskulær AMD er således en sykdom med stor innvirkning på både synsskarphet og pasientenes livskvalitet.

Omtrent 1 % av befolkningen er rammet av wAMD mellom 65-74 år, 5 % mellom 75-84 år og 13 % hos personer 85+ år. Gitt at wAMD er en sterkt aldersavhengig sykdom forventes dens utbredelse å øke betydelig i vestlige land (inkludert Hellas) i nær fremtid. Derfor vil tidlig diagnose og riktig behandling være et stort folkehelseproblem.

AMD diagnostiseres ved stereoskopisk biomikroskopi og tilleggsundersøkelser av makula, slik som fluoresceinangiografi (FA), indocyaningrønn angiografi (ICGA) og optisk koherenstomografi (OCT). Pasientens visuelle status kan overvåkes med Snellen-diagrammet og Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), diagrammet Snellen brukes oftest i Hellas.

Våt AMD er forårsaket av koroidal neovaskularisering (CNV) hvor nye unormale blodårer sprer seg under netthinnen. Disse karene kan briste og forårsake netthinneskade. I tillegg kan vaskulær lekkasje forårsake fortykkelse og ødem i netthinnen, noe som antas å bidra til synstap. Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og placental growth factor (PlGF) spiller en sentral rolle i dette scenariet. VEGF-A og PlGF er medlemmer av VEGF-familien av angiogene faktorer som virker som potente mitogene, kjemotaktiske og vaskulære permeabilitetsfaktorer for endotelceller. VEGF virker via to reseptor-tyrosinkinaser-VEGFR-1 og VEGFR-2-som er lokalisert på overflaten av endotelceller. PlGF binder seg kun til VEGFR-1, som også er tilstede på overflaten av leukocytter. Overdreven aktivering av disse reseptorene av VEGF-A kan indusere patologisk neovaskularisering og overdreven vaskulær permeabilitet. PlGF kan synergi med VEGF-A i disse prosessene, og er også kjent for å fremme leukocyttinfiltrasjon og vaskulær betennelse.

Behandlingsparadigmer for våt AMD har endret seg enormt siden anti-VEGF-behandling (hemming av alle VEGF-A-isoformer) ble introdusert. Som en konsekvens mistet de fleste tidligere terapitilnærminger betydning og brukes kun i sjeldne tilfeller. Pan-anti-angiogenese-behandlingen med ranibizumab var den første som viste signifikante forbedringer i synsstyrke hos pasienter som lider av wAMD, og ​​ble dermed førstevalgsterapien for de fleste pasienter. De kliniske fase III-studiene MARINA og ANCHOR har vist at ranibizumab påført hver måned er svært effektivt for å forbedre synshemming. Men i tillegg til den lille risikoen for endoftalmitt forbundet med intravitreale injeksjoner, er månedlig behandling, som kan fortsette i en pasients levetid, ekstremt belastende for pasienter, deres omsorgspersoner, øyeleger og helsevesenet. Som en konsekvens blir det månedlige behandlingsregimet for ranibizumab i klinisk praksis ofte endret til mindre hyppige doseringsintervaller for å redusere den tilhørende behandlingsbyrden, selv om dette kan føre til betydelig redusert effekt.

Resultater fra observasjonsstudier som WAVE og AURA, som undersøkte wAMD-pasienter behandlet med Lucentis (ranibizumab) i et virkelig liv i vestlige land, tyder på at disse pasientene ikke blir behandlet i henhold til et kontinuerlig behandlingsmønster og også underbehandles, noe som resulterer i suboptimal behandling effekter. I WAVE-studien (n=2587) fikk pasientene 4,3 injeksjoner i løpet av det første behandlingsåret, og synsstyrken gikk tilbake til grunnlinjesynsstyrken ved slutten av året. I AURA-studien (n=420), tysk kohort, fikk pasientene 4,3 injeksjoner det første året og kun 2,1 injeksjoner i løpet av det andre året. Synsstyrken falt i løpet av år 1 til -1,4 bokstaver og falt ytterligere til -2,4 bokstaver i løpet av år 2 sammenlignet med baseline. I AURA-studien (n =365), italiensk kohort, fikk pasientene 3,9 injeksjoner det første året og kun 1,4 injeksjoner i løpet av det andre året. Synsstyrken falt i løpet av år 1 til 0 bokstaver og gikk ytterligere ned til -2,9 bokstaver i løpet av år 2 sammenlignet med baseline.

Intravitreal aflibercept er neste generasjon anti-angiogenesebehandlinger som også introduserer et nytt proaktivt behandlingsregime annenhver måned (etter 3 månedlige injeksjoner) det første året, etterfulgt av individuelt utvidede behandlingsintervaller etterpå. Aflibercept er et fusjonsprotein som består av deler av humane VEGF-reseptorer 1 og 2 ekstracellulære domener fusjonert til Fc-delen av humant IgG1. Den er renset og formulert som en løsning for intravitreal bruk. Som sådan fungerer aflibercept som en løselig lokkereseptor som binder VEGF-A og PlGF med høyere affinitet enn naturlig forekommende VEGF-reseptorer. Dermed hemmer aflibercept kompetitivt VEGF-A- og PIGF-binding til de beslektede VEGF-reseptorene og deres aktivering.

Intravitreal aflibercept ble nylig godkjent av European Medicines Agency (EMA) i november 2012. Målet med denne studien er å samle inn data om effektiviteten av intravitreal aflibercept og å evaluere oppfølging samt behandlingsmønstre hos behandlingsnaive pasienter med wAMD i rutinemessig klinisk praksis i Hellas behandlet med intravitreal aflibercept-injeksjon.

Forskningsspørsmål og -mål Hovedmålene med denne observasjonsstudien er å evaluere effektiviteten av intravitreal aflibercept-injeksjon og å beskrive rutinemessig overvåking av klinisk praksis og behandlingsmønstre hos behandlingsnaive wAMD-pasienter i Hellas.

Hovedmål

Hovedmålet med denne studien er:

• For å evaluere effektiviteten av intravitreal aflibercept-injeksjon ved å vurdere endringen i best korrigert synsskarphet (BCVA; definert som synsskarphet med manifest refraksjon) fra baseline ved 12-måneders tidspunkt, hos behandlingsnaive pasienter med wAMD i rutinemessig klinisk praksis i Hellas.

Sekundært(e) mål

De sekundære målene i denne studien er:

• For å evaluere effektiviteten av intravitreal aflibercept-injeksjon ved å vurdere endringen i BCVA (med manifest refraksjon) fra baseline ved 24-måneders tidspunkt
• For å evaluere effektiviteten av intravitreal aflibercept-injeksjon ved å vurdere endringen i synsskarphet med briller fra baseline til 24-måneders tidspunkt
• For å vurdere endringen i sentral retinal tykkelse ved 12 og 24 måneder
• For å vurdere andelen pasienter uten væske ved 12 og 24 måneder
• For å vurdere sykdomsaktivitetsovervåkingsmønstrene og behandlingsmønstrene som brukes i rutinemessig klinisk praksis (f. antall evalueringsbesøk, injeksjonsbesøk, kombinerte besøk, OCT-tester, synsstyrketester, fundoskopi-tester, Fluorescein-angiografi (FA) og Indocyanin Green Angiografi (ICGA-tester).