Prospektiv observationsundersøgelse for at vurdere effektiviteten af ​​intravitreal aflibercept hos patienter med våd makuladegeneration i Grækenland (PERSEUS-GR)

Begrundelse og baggrund Aldersrelateret makuladegeneration (AMD) er den mest almindelige degenerative sygdom i makula og den mest almindelige årsag til juridisk blindhed i den vestlige verden. AMD er en sygdom hos ældre, der rammer 10 % af personer i alderen 65 til 74 år og 30 % af dem i alderen 75 til 85 år. Der kan skelnes mellem to former for AMD. Den tørre form er mere godartet og tegner sig for 90% af alle AMD-tilfælde, men kun for 10% af tilfældene af blindhed på grund af AMD. På den anden side påvirker våd AMD kun 10% af AMD-patienter. Det er dog mere aggressivt og udvikler sig hurtigt. Våd AMD (wAMD) tegner sig for 80 % af tilfældene med alvorlig synsnedsættelse og repræsenterer størstedelen af ​​tilfældene af juridisk blindhed. Våd eller neovaskulær AMD er således en sygdom med stor indflydelse på både synsstyrken og patienternes livskvalitet.

Omkring 1% af befolkningen er ramt af wAMD mellem 65-74 år, 5% mellem 75-84 år og 13% hos personer over 85 år. Da wAMD er en stærkt aldersafhængig sygdom, forventes dens udbredelse at stige betydeligt i vestlige lande (inklusive Grækenland) i den nærmeste fremtid. Derfor vil tidlig diagnose og korrekt behandling være et stort folkesundhedsproblem.

AMD diagnosticeres ved stereoskopisk biomikroskopi og yderligere undersøgelser af macula, såsom fluorescein angiografi (FA), indocyanin grøn angiografi (ICGA) og optisk kohærens tomografi (OCT). Patientens visuelle status kan overvåges med Snellen-diagrammet og Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), hvor Snellen-diagrammet oftest bruges i Grækenland.

Våd AMD er forårsaget af choroidal neovaskularisering (CNV), hvorved nye unormale blodkar spredes under nethinden. Disse kar kan briste og forårsage nethindeskader. Derudover kan vaskulær lækage forårsage fortykkelse og ødem i nethinden, hvilket menes at bidrage til synstab. Vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF) og placenta vækstfaktor (PlGF) spiller en central rolle i dette scenarie. VEGF-A og PlGF er medlemmer af VEGF-familien af ​​angiogene faktorer, der virker som potente mitogene, kemotaktiske og vaskulære permeabilitetsfaktorer for endotelceller. VEGF virker via to receptortyrosinkinaser - VEGFR-1 og VEGFR-2 - som er placeret på overfladen af ​​endotelceller. PlGF binder kun til VEGFR-1, som også er til stede på overfladen af ​​leukocytter. Overdreven aktivering af disse receptorer af VEGF-A kan inducere patologisk neovaskularisering og overdreven vaskulær permeabilitet. PlGF kan synergi med VEGF-A i disse processer og er også kendt for at fremme leukocytinfiltration og vaskulær inflammation.

Behandlingsparadigmer for våd AMD har ændret sig enormt siden anti-VEGF-behandling (hæmning af alle VEGF-A-isoformer) blev introduceret. Som følge heraf mistede de fleste tidligere terapimetoder betydning og anvendes kun i sjældne tilfælde. Pan-anti-angiogenese-behandlingen med ranibizumab var den første, der viste signifikante forbedringer i synsstyrken hos patienter, der lider af wAMD, og ​​blev dermed førstevalgsbehandlingen for de fleste patienter. De kliniske fase III-forsøg MARINA og ANCHOR har vist, at ranibizumab påført hver måned er yderst effektivt til at forbedre synsnedsættelse. Men ud over den lille risiko for endoftalmitis forbundet med intravitreale injektioner, er månedlig behandling, som kan fortsætte i en patients levetid, ekstremt belastende for patienter, deres pårørende, øjenlæger og sundhedsvæsenet. Som en konsekvens heraf ændres det månedlige behandlingsregime for ranibizumab i klinisk praksis ofte til mindre hyppige doseringsintervaller for at reducere den associerede behandlingsbyrde, selvom dette kan resultere i en markant reduceret effekt.

Resultater fra observationsstudier såsom WAVE og AURA, der undersøgte wAMD-patienter behandlet med Lucentis (ranibizumab) i et virkeligt liv i vestlige lande, tyder på, at disse patienter ikke behandles efter et kontinuerligt behandlingsmønster og også underbehandles, hvilket resulterer i suboptimal behandling effekter. I WAVE-undersøgelsen (n=2587) modtog patienterne 4,3 injektioner i løbet af det første behandlingsår, og synsstyrken vendte tilbage til den oprindelige synsstyrke ved årets udgang. I AURA-studiet (n=420), tysk kohorte, fik patienterne 4,3 injektioner det første år og kun 2,1 injektioner i løbet af det andet år. Synsstyrken faldt i løbet af år 1 til -1,4 bogstaver og faldt yderligere til -2,4 bogstaver i løbet af år 2 sammenlignet med baseline. I AURA-studiet (n = 365), italiensk kohorte, fik patienterne 3,9 injektioner i det første år og kun 1,4 injektioner i løbet af det andet år. Synsstyrken faldt i løbet af år 1 til 0 bogstaver og faldt yderligere til -2,9 bogstaver i løbet af år 2 sammenlignet med baseline.

Intravitreal aflibercept er den næste generation af anti-angiogenese-behandlinger, som også introducerer et nyt proaktivt behandlingsregime hver anden måned (efter 3 månedlige injektioner) i det første år, efterfulgt af individuelt forlængede behandlingsintervaller bagefter. Aflibercept er et fusionsprotein bestående af dele af humane VEGF-receptorer 1 og 2 ekstracellulære domæner fusioneret til Fc-delen af ​​humant IgG1. Det er oprenset og formuleret som en opløsning til intravitreal brug. Som sådan virker aflibercept som en opløselig lokkereceptor, der binder VEGF-A og PlGF med højere affinitet end naturligt forekommende VEGF-receptorer. Aflibercept inhiberer således kompetitivt VEGF-A- og PIGF-binding til de beslægtede VEGF-receptorer og deres aktivering.

Intravitreal aflibercept blev for nylig godkendt af det europæiske lægemiddelagentur (EMA) i november 2012. Formålet med denne undersøgelse er at indsamle data om effektiviteten af ​​intravitreal aflibercept og at evaluere opfølgning samt behandlingsmønstre hos behandlingsnaive patienter med wAMD i rutinemæssig klinisk praksis i Grækenland behandlet med intravitreal aflibercept-injektion.

Forskningsspørgsmål og -mål Hovedformålene med denne observationsundersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​intravitreal aflibercept-injektion og at beskrive rutinemæssig klinisk praksismonitorering og behandlingsmønstre hos behandlingsnaive wAMD-patienter i Grækenland.

Primært mål

Det primære formål med denne undersøgelse er:

• At evaluere effektiviteten af ​​intravitreal aflibercept-injektion ved at vurdere ændringen i bedst korrigeret synsstyrke (BCVA; defineret som synsstyrke med manifest refraktion) fra baseline på 12-måneders tidspunktet hos behandlingsnaive patienter med wAMD i rutinemæssig klinisk praksis i Grækenland.

Sekundære mål

De sekundære mål i denne undersøgelse er:

• At evaluere effektiviteten af ​​intravitreal aflibercept-injektion ved at vurdere ændringen i BCVA (med manifest refraktion) fra baseline på 24-måneders tidspunktet
• At evaluere effektiviteten af ​​intravitreal aflibercept-injektion ved at vurdere ændringen i synsstyrken med briller fra baseline til 24-måneders tidspunktet
• At vurdere ændringen i den centrale nethindetykkelse ved 12 og 24 måneder
• At vurdere andelen af ​​patienter uden væske efter 12 og 24 måneder
• For at vurdere overvågningsmønstrene for sygdomsaktivitet og de behandlingsmønstre, der anvendes i rutinemæssig klinisk praksis (f. antal evalueringsbesøg, injektionsbesøg, kombinerede besøg, OCT-test, synsstyrketest, fundoskopitest, Fluorescein-angiografi (FA) og Indocyanin Green Angiografi (ICGA-test).