Prospektive Beobachtungsstudie zur Bewertung der Wirksamkeit von intravitrealem Aflibercept bei Patienten mit feuchter Makuladegeneration in Griechenland (PERSEUS-GR)

Begründung und Hintergrund Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste degenerative Erkrankung der Makula und die häufigste Ursache für legale Erblindung in der westlichen Welt. AMD ist eine Erkrankung älterer Menschen, die 10 % der Personen im Alter von 65 bis 74 Jahren und 30 % der Personen im Alter von 75 bis 85 Jahren betrifft. Es lassen sich zwei Formen der AMD unterscheiden. Die trockene Form ist gutartiger und macht 90 % aller AMD-Fälle aus, aber nur 10 % der Fälle von Erblindung aufgrund von AMD. Andererseits betrifft die feuchte AMD nur 10 % der AMD-Patienten. Es ist jedoch aggressiver und schreitet schnell voran. Die feuchte AMD (wAMD) macht 80 % der Fälle von schwerer Sehbehinderung aus und stellt die Mehrheit der Fälle von gesetzlicher Erblindung dar. Somit ist die feuchte oder neovaskuläre AMD eine Krankheit mit großen Auswirkungen sowohl auf die Sehschärfe als auch auf die Lebensqualität der Patienten.

Etwa 1 % der Bevölkerung ist zwischen 65 und 74 Jahren von wAMD betroffen, 5 % zwischen 75 und 84 Jahren und 13 % der Menschen über 85 Jahren. Da es sich bei wAMD um eine stark altersabhängige Erkrankung handelt, wird erwartet, dass ihre Prävalenz in den westlichen Ländern (einschließlich Griechenland) in naher Zukunft deutlich zunehmen wird. Daher wird eine frühzeitige Diagnose und angemessene Behandlung ein wichtiges Anliegen der öffentlichen Gesundheit sein.

Die Diagnose der AMD erfolgt durch stereoskopische Biomikroskopie und zusätzliche Untersuchungen der Makula, wie Fluoreszein-Angiographie (FA), Indocyanin-Grün-Angiographie (ICGA) und optische Kohärenztomographie (OCT). Der Sehstatus des Patienten kann mit dem Snellen-Diagramm und dem ETDRS-Diagramm (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) überwacht werden, wobei das Snellen-Diagramm am häufigsten in Griechenland verwendet wird.

Die feuchte AMD wird durch choroidale Neovaskularisation (CNV) verursacht, wobei sich neue abnormale Blutgefäße unter der Netzhaut ausbreiten. Diese Gefäße können platzen und Netzhautschäden verursachen. Darüber hinaus kann eine Gefäßleckage zu einer Verdickung und einem Ödem der Netzhaut führen, von denen angenommen wird, dass sie zum Verlust des Sehvermögens beitragen. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) spielen in diesem Szenario eine entscheidende Rolle. VEGF-A und PlGF sind Mitglieder der VEGF-Familie von angiogenen Faktoren, die als potente mitogene, chemotaktische und vaskuläre Permeabilitätsfaktoren für Endothelzellen wirken. VEGF wirkt über zwei Rezeptortyrosinkinasen – VEGFR-1 und VEGFR-2 – die sich auf der Oberfläche von Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, das auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorhanden ist. Eine übermäßige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann eine pathologische Neovaskularisation und eine übermäßige Gefäßpermeabilität induzieren. PlGF kann in diesen Prozessen mit VEGF-A synergistisch wirken und ist auch dafür bekannt, die Leukozyteninfiltration und Gefäßentzündung zu fördern.

Die Behandlungsparadigmen für feuchte AMD haben sich seit der Einführung der Anti-VEGF-Behandlung (Hemmung aller VEGF-A-Isoformen) enorm verändert. In der Folge verloren die meisten bisherigen Therapieansätze an Bedeutung und werden nur noch in seltenen Fällen angewendet. Die Pan-Anti-Angiogenese-Behandlung mit Ranibizumab zeigte erstmals signifikante Verbesserungen der Sehschärfe von Patienten mit wAMD und wurde damit zur Therapie der ersten Wahl für die meisten Patienten. Die klinischen Phase-III-Studien MARINA und ANCHOR haben gezeigt, dass Ranibizumab, das jeden Monat angewendet wird, hochwirksam bei der Verbesserung der Sehbehinderung ist. Zusätzlich zu dem geringen Risiko einer Endophthalmitis, das mit intravitrealen Injektionen verbunden ist, ist die monatliche Behandlung, die ein Leben lang andauern kann, für Patienten, ihre Betreuer, Augenärzte und das Gesundheitssystem jedoch äußerst belastend. Infolgedessen wird in der klinischen Praxis das monatliche Behandlungsschema von Ranibizumab häufig auf weniger häufige Dosierungsintervalle geändert, um die damit verbundene Behandlungsbelastung zu verringern, obwohl dies zu einer deutlich verringerten Wirksamkeit führen kann.

Ergebnisse aus Beobachtungsstudien wie WAVE und AURA, die mit Lucentis (Ranibizumab) behandelte wAMD-Patienten in westlichen Ländern unter realen Bedingungen untersuchten, legen nahe, dass diese Patienten nicht nach einem kontinuierlichen Behandlungsmuster behandelt werden und auch unterbehandelt werden, was zu einer suboptimalen Behandlung führt Auswirkungen. In der WAVE-Studie (n=2587) erhielten die Patienten im ersten Behandlungsjahr 4,3 Injektionen, und die Sehschärfe kehrte am Ende des Jahres auf die Ausgangssehschärfe zurück. In der AURA-Studie (n=420), deutsche Kohorte, erhielten die Patienten im ersten Jahr 4,3 Injektionen und im zweiten Jahr nur 2,1 Injektionen. Die Sehschärfe sank im Jahr 1 auf -1,4 Buchstaben und im Jahr 2 weiter auf -2,4 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert. In der AURA-Studie (n = 365), italienische Kohorte, erhielten die Patienten im ersten Jahr 3,9 Injektionen und im zweiten Jahr nur 1,4 Injektionen. Die Sehschärfe sank im Jahr 1 auf 0 Buchstaben und im Jahr 2 weiter auf -2,9 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert.

Intravitreales Aflibercept ist die nächste Generation von Anti-Angiogenese-Behandlungen, die auch ein neues proaktives Behandlungsregime alle zwei Monate (nach 3 monatlichen Injektionen) im ersten Jahr einführt, gefolgt von individuell verlängerten Behandlungsintervallen danach. Aflibercept ist ein Fusionsprotein, das aus Teilen der extrazellulären Domänen des menschlichen VEGF-Rezeptors 1 und 2 besteht, die mit dem Fc-Teil des menschlichen IgG1 fusioniert sind. Es ist gereinigt und als Lösung zur intravitrealen Anwendung formuliert. Als solches wirkt Aflibercept als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität bindet als natürlich vorkommende VEGF-Rezeptoren. Somit hemmt Aflibercept kompetitiv die Bindung von VEGF-A und PLGF an die zugehörigen VEGF-Rezeptoren und deren Aktivierung.

Intravitreales Aflibercept wurde kürzlich im November 2012 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen. Ziel dieser Studie ist es, Daten zur Wirksamkeit von intravitrealem Aflibercept zu sammeln und die Nachsorge sowie Behandlungsmuster bei behandlungsnaiven Patienten mit wAMD in der klinischen Routinepraxis in Griechenland zu bewerten, die mit einer intravitrealen Aflibercept-Injektion behandelt wurden.

Forschungsfragen und -ziele Die Hauptziele dieser Beobachtungsstudie sind die Bewertung der Wirksamkeit der intravitrealen Aflibercept-Injektion und die Beschreibung der klinischen Routineüberwachung und Behandlungsmuster bei behandlungsnaiven wAMD-Patienten in Griechenland.

Hauptziel

Das primäre Ziel dieser Studie ist:

• Bewertung der Wirksamkeit der intravitrealen Aflibercept-Injektion durch Beurteilung der Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA; definiert als Sehschärfe mit manifester Refraktion) gegenüber dem Ausgangswert zum 12-Monats-Zeitpunkt bei behandlungsnaiven Patienten mit wAMD in der klinischen Routinepraxis in Griechenland.

Nebenziel(e)

Die sekundären Ziele dieser Studie sind:

• Bewertung der Wirksamkeit einer intravitrealen Aflibercept-Injektion durch Beurteilung der Veränderung der BCVA (mit manifester Refraktion) gegenüber dem Ausgangswert zum 24-Monats-Zeitpunkt
• Bewertung der Wirksamkeit einer intravitrealen Aflibercept-Injektion durch Beurteilung der Veränderung der Sehschärfe mit Brille vom Ausgangswert bis zum 24-Monats-Zeitpunkt
• Um die Veränderung der zentralen Netzhautdicke nach 12 und 24 Monaten zu beurteilen
• Bestimmung des Anteils der Patienten ohne Flüssigkeit nach 12 und 24 Monaten
• Zur Beurteilung der Überwachungsmuster der Krankheitsaktivität und der in der klinischen Routinepraxis verwendeten Behandlungsmuster (z. Anzahl der Untersuchungsbesuche, Injektionsbesuche, kombinierten Besuche, OCT-Tests, Sehschärfetests, Fundoskopietests, Fluoreszein-Angiographie (FA) und Indocyanin-Grün-Angiographie (ICGA-Tests).