Prospectief observatieonderzoek om de effectiviteit van intravitreale aflibercept te beoordelen bij patiënten met natte maculadegeneratie in Griekenland (PERSEUS-GR)

Aanleiding en achtergrond Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (LMD) is de meest voorkomende degeneratieve aandoening van de macula en de meest voorkomende oorzaak van legale blindheid in de westerse wereld. LMD is een ziekte van ouderen die 10% van de personen van 65 tot 74 jaar en 30% van de personen van 75 tot 85 jaar treft. Er kunnen twee vormen van LMD worden onderscheiden. De droge vorm is goedaardiger en vertegenwoordigt 90% van alle AMD-gevallen, maar slechts voor 10% van de gevallen van blindheid als gevolg van AMD. Aan de andere kant treft natte AMD slechts 10% van de AMD-patiënten. Het is echter agressiever en vordert snel. Natte AMD (wAMD) is goed voor 80% van de gevallen van ernstige visuele beperking en vertegenwoordigt de meerderheid van de gevallen van juridische blindheid. Natte of neovasculaire AMD is dus een ziekte met een grote impact op zowel de gezichtsscherpte als de levenskwaliteit van patiënten.

Ongeveer 1% van de bevolking wordt getroffen door wAMD tussen 65-74 jaar, 5% tussen 75-84 jaar en 13% bij mensen van 85+ jaar. Gezien het feit dat wAMD een sterk leeftijdsafhankelijke ziekte is, wordt verwacht dat de prevalentie in de westerse landen (waaronder Griekenland) in de nabije toekomst aanzienlijk zal toenemen. Daarom zullen vroege diagnose en juiste behandeling een groot probleem voor de volksgezondheid zijn.

AMD wordt gediagnosticeerd door stereoscopische biomicroscopie en aanvullende onderzoeken van de macula, zoals fluoresceïne-angiografie (FA), indocyanine-groene angiografie (ICGA) en optische coherentietomografie (OCT). De visuele status van de patiënt kan worden gecontroleerd met de Snellen-grafiek en de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-grafiek, waarbij de Snellen-grafiek het meest wordt gebruikt in Griekenland.

Natte LMD wordt veroorzaakt door choroïdale neovascularisatie (CNV), waarbij nieuwe abnormale bloedvaten zich onder het netvlies verspreiden. Deze vaten kunnen scheuren en schade aan het netvlies veroorzaken. Bovendien kan vasculaire lekkage verdikking en oedeem van het netvlies veroorzaken, waarvan wordt gedacht dat het bijdraagt ​​aan verlies van gezichtsvermogen. Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en placentale groeifactor (PlGF) spelen een centrale rol in dit scenario. VEGF-A en PlGF zijn leden van de VEGF-familie van angiogene factoren die fungeren als krachtige mitogene, chemotactische en vasculaire permeabiliteitsfactoren voor endotheelcellen. VEGF werkt via twee receptortyrosinekinasen, VEGFR-1 en VEGFR-2, die zich op het oppervlak van endotheelcellen bevinden. PlGF bindt alleen aan VEGFR-1, dat ook aanwezig is op het oppervlak van leukocyten. Overmatige activering van deze receptoren door VEGF-A kan pathologische neovascularisatie en overmatige vasculaire permeabiliteit induceren. PlGF kan in deze processen synergiseren met VEGF-A en het is ook bekend dat het de infiltratie van leukocyten en vasculaire ontsteking bevordert.

Behandelingsparadigma's voor natte LMD zijn enorm veranderd sinds anti-VEGF-behandeling (remming van alle VEGF-A-isovormen) werd geïntroduceerd. Als gevolg hiervan hebben de meeste eerdere therapiebenaderingen hun betekenis verloren en worden ze slechts in zeldzame gevallen toegepast. De pan-anti-angiogenese-behandeling met ranibizumab was de eerste die significante verbeteringen in de gezichtsscherpte van patiënten met wAMD liet zien, en werd daarmee de therapie van eerste keuze voor de meeste patiënten. De klinische fase III-onderzoeken MARINA en ANCHOR hebben aangetoond dat ranibizumab, elke maand aangebracht, zeer effectief is bij het verbeteren van visuele beperkingen. Naast het kleine risico op endoftalmitis dat gepaard gaat met intravitreale injecties, is de maandelijkse behandeling, die een leven lang kan duren, buitengewoon belastend voor patiënten, hun verzorgers, oogartsen en het gezondheidszorgsysteem. Als gevolg hiervan wordt in de klinische praktijk het maandelijkse behandelingsregime van ranibizumab vaak gewijzigd in minder frequente doseringsintervallen om de bijbehorende behandelingslast te verminderen, hoewel dit kan resulteren in een aanzienlijk verminderde werkzaamheid.

Resultaten van observationele onderzoeken zoals WAVE en AURA, die wAMD-patiënten onderzochten die werden behandeld met Lucentis (ranibizumab) in een real-life setting in westerse landen, suggereren dat deze patiënten niet worden behandeld volgens een continu behandelpatroon en ook worden onderbehandeld, wat resulteert in een suboptimale behandeling Effecten. In de WAVE-studie (n=2587) kregen patiënten 4,3 injecties tijdens het eerste behandelingsjaar en keerde de gezichtsscherpte aan het einde van het jaar terug naar de uitgangswaarde. In de AURA-studie (n=420), Duitse cohort, kregen patiënten 4,3 injecties in het eerste jaar en slechts 2,1 injecties in het tweede jaar. De gezichtsscherpte daalde in jaar 1 tot -1,4 letters en daalde verder tot -2,4 letters in jaar 2 in vergelijking met de uitgangswaarde. In de AURA-studie (n=365), een Italiaans cohort, kregen patiënten 3,9 injecties in het eerste jaar en slechts 1,4 injecties in het tweede jaar. De gezichtsscherpte daalde in jaar 1 tot 0 letters en daalde verder tot -2,9 letters in jaar 2 in vergelijking met de uitgangswaarde.

Intravitreale aflibercept is de volgende generatie anti-angiogenesebehandelingen die in het eerste jaar ook een nieuw proactief behandelregime om de twee maanden introduceert (na 3 maandelijkse injecties), gevolgd door individueel verlengde behandelingsintervallen daarna. Aflibercept is een fusie-eiwit dat bestaat uit delen van humane VEGF-receptoren 1 en 2 extracellulaire domeinen gefuseerd met het Fc-deel van humaan IgG1. Het is gezuiverd en geformuleerd als een oplossing voor intravitreaal gebruik. Als zodanig werkt aflibercept als een oplosbare lokreceptor die VEGF-A en PlGF bindt met een hogere affiniteit dan natuurlijk voorkomende VEGF-receptoren. Aldus remt aflibercept competitief de binding van VEGF-A en PIGF aan de verwante VEGF-receptoren en hun activering.

Intravitreale aflibercept werd onlangs in november 2012 goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Het doel van deze studie is om gegevens te verzamelen over de effectiviteit van intravitreale aflibercept en om de follow-up en behandelingspatronen te evalueren bij behandelingsnaïeve patiënten met wAMD in de dagelijkse klinische praktijk in Griekenland die worden behandeld met intravitreale aflibercept-injectie.

Onderzoeksvragen en doelstellingen De belangrijkste doelstellingen van deze observationele studie zijn het evalueren van de effectiviteit van intravitreale injectie met aflibercept en het beschrijven van routinematige klinische praktijkmonitoring en behandelingspatronen bij behandelingsnaïeve wAMD-patiënten in Griekenland.

Hoofddoel

Het primaire doel van dit onderzoek is:

• Om de effectiviteit van intravitreale aflibercept-injectie te evalueren door de verandering in de best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA; gedefinieerd als gezichtsscherpte met manifeste refractie) vanaf baseline op het tijdspunt van 12 maanden te beoordelen bij niet eerder behandelde patiënten met wAMD in de dagelijkse klinische praktijk in Griekenland.

Secundaire doelstelling(en)

De secundaire doelstellingen in deze studie zijn:

• Om de effectiviteit van intravitreale aflibercept-injectie te evalueren door de verandering in BCVA (met manifeste refractie) ten opzichte van de uitgangswaarde op het tijdspunt van 24 maanden te beoordelen
• Om de effectiviteit van intravitreale aflibercept-injectie te evalueren door de verandering in gezichtsscherpte met een bril te beoordelen vanaf de basislijn tot het tijdspunt van 24 maanden
• Om de verandering in de dikte van het centrale netvlies na 12 en 24 maanden te beoordelen
• Om het percentage patiënten zonder vocht na 12 en 24 maanden te beoordelen
• Om de monitoringpatronen van de ziekteactiviteit en de behandelingspatronen te beoordelen die in de dagelijkse klinische praktijk worden gebruikt (bijv. aantal evaluatiebezoeken, injectiebezoeken, gecombineerde bezoeken, OCT-testen, gezichtsscherptetesten, fundoscopietesten, fluoresceïne-angiografie (FA) en indocyaninegroene angiografie (ICGA-testen).