Studio osservazionale prospettico per valutare l'efficacia di Aflibercept intravitreale in pazienti con degenerazione maculare umida in Grecia (PERSEUS-GR)

Razionale e background La degenerazione maculare legata all'età (AMD) è la più comune malattia degenerativa della macula e la causa più comune di cecità legale nel mondo occidentale. L'AMD è una malattia dell'anziano che colpisce il 10% degli individui di età compresa tra 65 e 74 anni e il 30% di quelli di età compresa tra 75 e 85 anni. Si possono distinguere due forme di AMD. La forma secca è più benigna e rappresenta il 90% di tutti i casi di AMD, ma solo il 10% dei casi di cecità dovuta a AMD. D'altra parte, l'AMD umida colpisce solo il 10% dei pazienti affetti da AMD. Tuttavia, è più aggressivo e progredisce rapidamente. La AMD umida (wAMD) rappresenta l'80% dei casi di disabilità visiva grave e rappresenta la maggior parte dei casi di cecità legale. Pertanto, l'AMD umida o neovascolare è una malattia con un grande impatto sia sull'acuità visiva che sulla qualità della vita dei pazienti.

Circa l'1% della popolazione è affetta da wAMD tra i 65 e i 74 anni, il 5% tra i 75 e gli 84 anni e il 13% nelle persone con più di 85 anni. Dato che la wAMD è una malattia fortemente dipendente dall'età, si prevede che la sua prevalenza aumenterà in modo significativo nei paesi occidentali (compresa la Grecia) nel prossimo futuro. Pertanto, la diagnosi precoce e il trattamento adeguato saranno una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica.

L'AMD viene diagnosticata mediante biomicroscopia stereoscopica e ulteriori esami della macula, come l'angiografia con fluoresceina (FA), l'angiografia con verde indocianina (ICGA) e la tomografia a coerenza ottica (OCT). Lo stato visivo del paziente può essere monitorato con il grafico di Snellen e il grafico ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), il grafico di Snellen utilizzato più spesso in Grecia.

L'AMD umida è causata dalla neovascolarizzazione coroidale (CNV) per cui nuovi vasi sanguigni anomali si diffondono sotto la retina. Questi vasi possono rompersi e causare danni alla retina. Inoltre, la perdita vascolare può causare ispessimento ed edema della retina, che si ritiene contribuiscano alla perdita della vista. Il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e il fattore di crescita placentare (PlGF) svolgono un ruolo fondamentale in questo scenario. VEGF-A e PlGF sono membri della famiglia VEGF di fattori angiogenici che agiscono come potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. Il VEGF agisce tramite due recettori tirosin-chinasici, VEGFR-1 e VEGFR-2, che si trovano sulla superficie delle cellule endoteliali. Il PlGF si lega solo al VEGFR-1, anch'esso presente sulla superficie dei leucociti. L'eccessiva attivazione di questi recettori da parte del VEGF-A può indurre neovascolarizzazione patologica ed eccessiva permeabilità vascolare. PlGF può entrare in sinergia con VEGF-A in questi processi ed è anche noto per promuovere l'infiltrazione leucocitaria e l'infiammazione vascolare.

I paradigmi terapeutici per l'AMD umida sono cambiati enormemente da quando è stato introdotto il trattamento anti-VEGF (inibizione di tutte le isoforme VEGF-A). Di conseguenza, la maggior parte degli approcci terapeutici precedenti ha perso significato e viene applicata solo in rari casi. Il trattamento pan-anti-angiogenesi con ranibizumab è stato il primo a mostrare miglioramenti significativi dell'acuità visiva dei pazienti affetti da wAMD, diventando così la terapia di prima scelta per la maggior parte dei pazienti. Gli studi clinici di fase III MARINA e ANCHOR hanno dimostrato che il ranibizumab applicato ogni mese è altamente efficace nel migliorare la disabilità visiva. Tuttavia, oltre al piccolo rischio di endoftalmite associato alle iniezioni intravitreali, il trattamento mensile, che può continuare per tutta la vita del paziente, è estremamente gravoso per i pazienti, i loro assistenti, gli oftalmologi e il sistema sanitario. Di conseguenza, nella pratica clinica il regime di trattamento mensile di ranibizumab è spesso modificato a intervalli di dosaggio meno frequenti per ridurre il carico di trattamento associato, sebbene ciò possa comportare una notevole riduzione dell'efficacia.

I risultati di studi osservazionali come WAVE e AURA, che hanno esaminato i pazienti wAMD trattati con Lucentis (ranibizumab) in un contesto di vita reale nei paesi occidentali, suggeriscono che questi pazienti non sono trattati secondo un modello di trattamento continuo e sono anche sottotrattati con conseguente trattamento subottimale effetti. Nello studio WAVE (n=2587) i pazienti hanno ricevuto 4,3 iniezioni durante il primo anno di trattamento e l'acuità visiva è tornata all'acuità visiva basale alla fine dell'anno. Nello studio AURA (n=420), coorte tedesca, i pazienti hanno ricevuto 4,3 iniezioni nel primo anno e solo 2,1 iniezioni durante il secondo anno. L'acuità visiva è diminuita durante l'anno 1 a -1,4 lettere e ulteriormente diminuita a -2,4 lettere durante l'anno 2 rispetto al basale. Nello studio AURA (n=365), coorte italiana, i pazienti hanno ricevuto 3,9 iniezioni nel primo anno e solo 1,4 iniezioni durante il secondo anno. L'acuità visiva è diminuita durante l'anno 1 a 0 lettere ed è ulteriormente diminuita a -2,9 lettere durante l'anno 2 rispetto al basale.

Aflibercept intravitreale è la nuova generazione di trattamenti anti-angiogenesi che introduce anche un nuovo regime di trattamento proattivo a mesi alterni (dopo 3 iniezioni mensili) nel primo anno, seguito successivamente da intervalli di trattamento estesi individualmente. Aflibercept è una proteina di fusione costituita da porzioni di domini extracellulari dei recettori VEGF umani 1 e 2 fusi alla porzione Fc di IgG1 umana. È purificato e formulato come soluzione per uso intravitreale. In quanto tale, aflibercept agisce come un recettore esca solubile che lega VEGF-A e PlGF con maggiore affinità rispetto ai recettori VEGF presenti in natura. Pertanto, aflibercept inibisce in modo competitivo il legame di VEGF-A e PIGF con gli affini recettori VEGF e la loro attivazione.

Aflibercept intravitreale è stato recentemente approvato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel novembre 2012. Gli obiettivi di questo studio sono raccogliere dati sull'efficacia di aflibercept intravitreale e valutare il follow-up e i modelli di trattamento nei pazienti naive al trattamento con wAMD nella pratica clinica di routine in Grecia trattati con l'iniezione intravitreale di aflibercept.

Domande e obiettivi della ricerca Gli obiettivi principali di questo studio osservazionale sono valutare l'efficacia dell'iniezione intravitreale di aflibercept e descrivere il monitoraggio della pratica clinica di routine e i modelli di trattamento nei pazienti con wAMD naïve al trattamento in Grecia.

Obiettivo primario

L'obiettivo primario di questo studio è:

• Valutare l'efficacia dell'iniezione intravitreale di aflibercept valutando la variazione dell'acuità visiva meglio corretta (BCVA; definita come acuità visiva con rifrazione manifesta) dal basale al timepoint di 12 mesi, in pazienti naive al trattamento con wAMD nella pratica clinica di routine in Grecia.

Obiettivi secondari

Gli obiettivi secondari di questo studio sono:

• Valutare l'efficacia dell'iniezione intravitreale di aflibercept valutando la variazione della BCVA (con rifrazione manifesta) rispetto al basale al punto temporale di 24 mesi
• Valutare l'efficacia dell'iniezione intravitreale di aflibercept valutando il cambiamento dell'acuità visiva con gli occhiali dal basale al punto temporale di 24 mesi
• Valutare la variazione dello spessore retinico centrale a 12 e 24 mesi
• Per valutare la percentuale di pazienti senza liquidi a 12 e 24 mesi
• Per valutare i modelli di monitoraggio dell'attività della malattia e i modelli di trattamento utilizzati nella pratica clinica di routine (ad es. numero di visite di valutazione, visite di iniezione, visite combinate, test OCT, test dell'acuità visiva, test di fundoscopia, angiografia con fluoresceina (FA) e angiografia con verde indocianina (test ICGA).